Einführung

Retrosynthese-Software ist ein wichtiger Katalysator in der modernen Arzneimittelforschung, der den Entwurf von Synthesewegen für neue Moleküle beschleunigt. Die Verkürzung der Zeitspanne bis zur Entwicklung brauchbarer Synthesewege kann die Entwicklung eines Arzneimittelkandidaten bis zur klinischen Prüfung erheblich beschleunigen. Daher ist Schnelligkeit in der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung von entscheidender Bedeutung. In den letzten fünf Jahren hat die Verbreitung von KI-gesteuerten Syntheseplanungs-Tools deutlich zugenommen, was ihre wachsende Rolle in den Arbeitsabläufen der medizinischen Chemie widerspiegelt. Plattformen wie SYNTHIA® sind ein Beispiel dafür, wie fortschrittliche Retrosynthese-Software die Entwicklungspipelines verändert.

Schnelle Erkundung synthetischer Wege

 

Hochgeschwindigkeits-Routendesign

 

Computergestützte Retrosynthese-Tools können Hunderte von Synthesestrategien in einem Bruchteil der für die manuelle Planung benötigten Zeit vorschlagen und bewerten. Durch die Nutzung umfangreicher kuratierter Reaktionsdatenbanken und Hochgeschwindigkeitsalgorithmen verkürzen diese Plattformen die früher wochenlange Ideenfindung auf wenige Stunden. Dieser beschleunigte Ideenfindungsprozess ermöglicht es Projektteams, schnell machbare Wege zu identifizieren und Verbindungen mit minimaler Verzögerung zur Synthese zu bringen.

 

Breite Palette an Optionen

 

Im Gegensatz zu menschlichen Chemikern ist die Retrosynthese-Software nicht durch Gedächtnis oder kognitive Voreingenommenheit eingeschränkt. Sie erforscht ein breites Spektrum potenzieller Verbindungen, einschließlich unkonventioneller oder kontraintuitiver Strategien. Infolgedessen deckt die Software oft Wege mit weniger Schritten oder höheren Ausbeuten auf, die bei der manuellen Planung übersehen werden könnten. Diese parallele Erkundung von Optionen ermöglicht eine schnelle Bewertung mehrerer synthetischer Routen, was einen schnelleren Übergang vom Entwurf zur Ausführung ermöglicht.

 

Weniger Versuch und Irrtum mit prädiktiver Analytik

 

Weniger Sackgassen

 

Einer der wichtigsten Beschleuniger bei Retrosynthese-Software ist ihre Fähigkeit, unrentable Routen frühzeitig herauszufiltern. Tools wie SYNTHIA® verwenden kodierte Reaktionsregeln und Vorhersagemodelle, um die Erfolgswahrscheinlichkeit jeder vorgeschlagenen Umwandlung zu bewerten. Diese integrierte Triage verhindert, dass Chemiker ihre Zeit mit Reaktionen verschwenden, die schlecht charakterisiert, ineffizient oder unter praktischen Bedingungen unsicher sind.

 

Virtuelle Optimierung

 

Viele Plattformen ermöglichen eine zielgerichtete Synthese, bei der die Routen unter bestimmten Bedingungen optimiert werden, z. B. Minimierung der Anzahl der Schritte, Vermeidung bestimmter Reagenzien oder Maximierung der theoretischen Ausbeute. Diese Einschränkungen leiten den Algorithmus zu Routen, die den projektspezifischen Anforderungen entsprechen. Durch die Durchführung dieser Optimierung in silico können Chemiker in Minutenschnelle verschiedene Möglichkeiten durchspielen, anstatt teure und zeitaufwändige experimentelle Versuche durchzuführen.

 

Integration von Design und Synthese

 

Nahtlose Pipeline-Integration

 

Retrosynthese-Software verbindet das Moleküldesign mit der Laborsynthese und überbrückt so die Kluft zwischen Idee und Ausführung. Einige Plattformen lassen sich direkt in Tools für das Design von Verbindungen integrieren und bieten Echtzeit-Feedback zur Synthesetauglichkeit der vorgeschlagenen Moleküle. SYNTHIA® zum Beispiel bietet eine API-Integration für die nahtlose Bewertung virtueller Substanzbibliotheken. Diese frühzeitige Einsicht in die synthetische Machbarkeit stellt sicher, dass nur vertretbare Kandidaten in Frage kommen, was die Optimierung der Leitstrukturen vereinfacht.

 

Gleichzeitige Entwicklung von mehreren Targets

 

In Projekten mit mehreren Wirkstoffen oder Analoga können Retrosynthese-Tools die parallele Planung für alle Targets übernehmen. Diese Fähigkeit, eine synthetische Route für eine Bibliothek von Zielverbindungen gemeinsam zu optimieren, ist ein einzigartiges Feature von SYNTHIA®, das die Zykluszeit drastisch reduziert und es Teams der medizinischen Chemie ermöglicht, mehrere Kandidaten gleichzeitig zu entwickeln. Das Ergebnis ist ein flexiblerer Arbeitsablauf und eine kürzere Zeitspanne von der Hit-Entdeckung bis zur optimierten Leitstruktur.

 

Förderung von Kreativität und Problemlösung

 

Verstärkung der Innovationskraft von Chemikern

 

Die Retrosynthese-Software ersetzt den Chemiker nicht, sondern erweitert seine kreative Kapazität. Die Plattform fungiert als synthetischer Brainstorming-Partner, der unkonventionelle Verbindungen vorschlägt, die der Chemiker verfeinern oder anpassen kann. Dieser synergetische Ansatz beschleunigt die Lösung komplexer synthetischer Herausforderungen und führt oft zu neuen Lösungen in einem Bruchteil der Zeit.

 

Zugänglichkeit von Wissen

 

Die Retrosynthese-Software kodiert umfangreiches synthetisches Wissen und macht die Reaktionsplanung auf Expertenebene für alle Benutzer zugänglich. SYNTHIA® integriert beispielsweise Zehntausende von validierten Reaktionsregeln und bietet damit sofortigen Zugriff auf ein umfangreiches Archiv von Synthesestrategien. Diese Demokratisierung des chemischen Fachwissens verringert die Abhängigkeit von der Literatursuche oder der Beratung durch erfahrene Experten und beschleunigt die Planung von Reaktionswegen für alle Erfahrungsstufen.

 

Fallstudie: Beschleunigung einer API-Synthese mit KI-Planung

 

In einem kürzlich durchgeführtenEntwicklungsprojekt für einen Helikase-Primase-Inhibitorsetzten die Forscher SYNTHIA® ein, um die Synthese eines komplexen antiviralen Targets zu rationalisieren. Die Software lieferte mehrere durchführbare Wege, komplett mit Reagenzienlisten und Reaktionsbedingungen. So konnte das Team direkt und sicher zur experimentellen Validierung übergehen. Die resultierende Route bot eine verbesserte Ausbeute, Selektivität und Nachhaltigkeit, die mit weniger Iterationen erreicht wurde. Dieser Fall veranschaulicht, wie KI-Planungstools die Routenscouting-Phase erheblich verkürzen und die synthetische Effizienz steigern können.

 

Verringerung des Risikos und Verbesserung der Erfolgsquote

 

Risikominderung

 

Durch die Bewertung zahlreicher Optionen und die Kennzeichnung problematischer Schritte hilft die Retrosynthese-Software den Teams, Routen zu vermeiden, die Skalierbarkeits- oder Sicherheitsbedenken aufwerfen. Wenn zum Beispiel ein Weg ein hochgiftiges Reagenz beinhaltet, kann das Tool sicherere Alternativen vorschlagen. Diese vorausschauende Betrachtung verhindert Rückschläge in späten Phasen und unterstützt eine solidere Entscheidungsfindung in der frühen Entwicklungsphase.

 

Schnellere Iteration

 

Die Arzneimittelforschung ist von Natur aus dynamisch, mit häufigen Strukturänderungen und wechselnden Prioritäten. Retrosynthese-Plattformen ermöglichen eine schnelle Neuplanung als Reaktion auf neue Targets oder Leitstrukturen. Dank dieser Fähigkeit können sich Teams schnell anpassen und den Zeitplan für die Synthese mit den sich entwickelnden Projektanforderungen in Einklang bringen.

 

Abschließende Überlegungen

 

Retrosynthese-Software hat sich zu einem strategischen Vorteil bei der Beschleunigung der Arzneimittelforschung entwickelt. Plattformen wie SYNTHIA® ermöglichen die schnelle Generierung von Synthesewegen, die Konzentration auf realisierbare Pläne und die nahtlose Integration in das Moleküldesign und verkürzen so die Zeit von der molekularen Idee bis zur Umsetzung im Labor. Diese Beschleunigung zieht sich wie ein roter Faden durch die gesamte Pipeline - von der Synthese bis zum Scale-up - und ermöglicht letztlich eine schnellere Bereitstellung von Therapeutika. In einem Bereich, in dem jeder Tag zählt, stellt die Einführung von KI-gestützter Retrosynthese nicht nur einen technologischen Fortschritt dar, sondern ist auch ein Wettbewerbsfaktor für effiziente Innovation.

 

Referenzen

1. MilliporeSigma. Bewältigung der wichtigsten Herausforderungen in der Arzneimittelforschung. Laborleiter. (2022).https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992
2. Watson, I.A., Wang, J. & Nicolaou, C.A. A retrosynthetic analysis algorithm implementation. J Cheminform 11, 1 (2019).https://doi.org/10.1186/s13321-018-0323-6
3. Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. et al. Accelerated chemical science with AI, Digital Discovery, 3(1). (2024)https://doi.org/10.1039/D3DD00213F