Einleitung

 

Chemische Building Blocks sind die Substrate, auf denen Synthesewege aufgebaut sind. Bei der retrosynthetischen Analyse zerlegen Chemiker ein Zielmolekül durch eine Reihe von logischen Unterbrechungen, bis sie zu einfacheren, leicht verfügbaren Vorläufern gelangen. Die Durchführbarkeit und Kreativität dieser Syntheserouten wird direkt von der Verfügbarkeit und Vielfalt dieser Bausteine beeinflusst. Der Zugang zu einer breiten Palette von kommerziell zugänglichen Verbindungen ermöglicht es Chemikern, neue, effiziente und kürzere Syntheserouten zu entwerfen - ein Vorteil, der in der schnelllebigen Welt der Arzneimittelentdeckung und -entwicklung besonders wichtig wird.

 

Die Rolle chemischer Building Blocks bei der retrosynthetischen Planung

 

Retrosynthese, als strategischer Ansatz zurSyntheseplanungdreht sich um die Reduktion komplexer Moleküle auf einfachere Bestandteile. Das ultimative Ziel ist es, einen gangbaren Weg zu finden, der in chemischen Building Blocks endet, die entweder kommerziell verfügbar oder leicht synthetisierbar sind. Diese Endpunktreagenzien dienen als kritische Anker für die Durchführbarkeit der Route.

Traditionell hing die Retrosynthese stark von der Intuition und Erfahrung der Synthesechemiker ab. Moderne computergestützte Syntheseplanungswerkzeuge (CASP), wie die SYNTHIA®-Plattform, erweitern diese Fähigkeit jedoch, indem sie zahlreiche Trennungsstrategien algorithmisch untersuchen. Diese Plattformen bevorzugen retrosynthetische Routen, die mit verfügbaren Bausteinen enden. Endet eine vorgeschlagene Route in einer Verbindung, die nicht beschafft werden kann, wird sie als "ungelöst" eingestuft - was die Bedeutung robuster und zugänglicher Bausteinbibliotheken bei der computergestützten Planung fürOptimierung der Synthese.

 

Erweiterung von chemischen Building Blocks-Bibliotheken zur Erschließung neuer Wege

 

Die Erweiterung der Vielfalt von Bausteinbibliotheken verändert den Lösungsraum, der den retrosynthetischen Algorithmen zur Verfügung steht, grundlegend. Ein umfangreicher Katalog von Ausgangsmaterialien erhöht die Wahrscheinlichkeit, kreativere, nicht offensichtliche Verbindungen zu identifizieren. SYNTHIA® zum Beispiel integriert eine Datenbank mit über 12 Millionen kommerziell erhältlichen Verbindungen, was den Spielraum für innovative synthetische Lösungen erheblich erweitert.

Diese Fähigkeit, Wege über weniger konventionelle, aber verfügbare Zwischenprodukte zu finden, ist von entscheidender Bedeutung. Anstatt ein Schlüsselfragment über mehrstufige Sequenzen zu synthetisieren, könnten Chemiker beispielsweise feststellen, dass das Fragment als käuflich erwerbbarer Baustein existiert. In solchen Fällen kann die Synthese komprimiert werden, was Zeit und Ressourcen spart. Computergestützte Werkzeuge ermöglichen ein schnelles Screening dieses erweiterten chemischen Raums und eine systematische Bewertung neuartiger Wege, deren manuelle Erkundung unpraktisch wäre.

 

Herausforderungen bei der Auswahl und Zugänglichkeit chemischer Building Blocks

 

Trotz des Versprechens umfangreicher Building Blocks-Bibliotheken bleiben praktische Herausforderungen bestehen. Verfügbarkeit bedeutet nicht nur "in einer Datenbank vorhanden", sondern auch "zu angemessenen Kosten, in angemessener Reinheit und mit angemessener Vorlaufzeit zugänglich". Computergenerierte Pläne können manchmal Zwischenprodukte vorschlagen, die theoretisch machbar, aber kommerziell unpraktisch sind. Die Integration aktueller Lieferantendatenbanken und Kostendaten ist unerlässlich, um diese Einschränkung zu überwinden.

SYNTHIA® schafft hier Abhilfe, indem es für jeden vorgeschlagenen Weg Einkaufsmetadaten und verfahrenstechnische "Rezepte" einbindet. Dazu gehören Reagenzienlisten, Lösungsmittel und Bedingungen, die Chemikern verwertbare Erkenntnisse für die Umsetzung im Labormaßstab bieten. Darüber hinaus kann die Plattform Wege auf der Grundlage von benutzerdefinierten Einschränkungen filtern, wie z. B. firmeninterne Vorräte oder gesetzliche Anforderungen. Diese Funktionalität stellt sicher, dass die generierten Synthesen nicht nur theoretisch elegant, sondern auch praktisch durchführbar sind.

 

KI-gestützte Entdeckung chemischer Building Blocks mit SYNTHIA®

 

Künstliche Intelligenz ergänzt die retrosynthetische Planung, indem sie eine erschöpfende, unvoreingenommene Aufzählung möglicher Verbindungen ermöglicht. SYNTHIA® verwendet eine Hybrid-Engine, die kuratierte Expertenregeln mit maschinellen Lernmodellen kombiniert, um komplexe Reaktionsnetzwerke zu navigieren. Dieser Ansatz erhöht die Wahrscheinlichkeit, innovative Wege zu entdecken, die zu brauchbaren Building Blocks führen.

Ein entscheidender Vorteil von KI-gesteuerten Systemen ist ihre Fähigkeit, mehrere Routenszenarien anhand quantitativer Metriken zu vergleichen: Anzahl der Schritte, synthetische Komplexität und Gesamterfolgswahrscheinlichkeit. Wege, die seltene oder unkonventionelle Bausteine beinhalten, können dennoch positiv bewertet werden, wenn sie effizientere Ergebnisse liefern. Chemiker sind somit in der Lage, Strategien in Betracht zu ziehen, die von konventionellen Denkweisen abweichen, unterstützt durch eine solide rechnerische Validierung. In vergleichenden Benchmarking-Studien hat SYNTHIA® seine überragende Leistung bei der Generierung umsetzbarer Synthesen für verschiedene Targets bewiesen.

 

Berücksichtigung von Nachhaltigkeit und Grüner Chemie

 

Moderne Retrosynthesewerkzeuge berücksichtigen auch die Prinzipien der Grünen Chemie.einschließlich Metriken wie Atomökonomie. Die Auswahl von Building Blocks wird zunehmend durch den ökologischen Fußabdruck von Reagenzien und Zwischenprodukten beeinflusst. SYNTHIA® ermöglicht eine auf Nachhaltigkeit ausgerichtete Syntheseplanung, indem es die Building Blocks mit Indikatoren für die Umweltauswirkungen versieht und den Anwendern hilft, Routen mit geringeren ökologischen Kosten zu priorisieren.

Darüber hinaus kann die Auslagerung der Herstellung komplexer Zwischenprodukte an Lieferanten mit grün-zertifizierten Herstellungsprozessen den Abfall im Labor und den Energieverbrauch weiter reduzieren. Umgekehrt können Wege, die auf gefährliche oder nicht-nachhaltige Vorprodukte angewiesen sind, weniger priorisiert werden. Die Integration von Daten zur chemischen Beschaffung mit Nachhaltigkeitsbewertungen ermöglicht Synthesedesigns, die nicht nur innovativ und effizient, sondern auch umweltverträglich sind.

 

Abschließende Überlegungen

 

Der Zugang zu einer umfassenden, vielfältigen und in Echtzeit zugänglichenBibliothek von chemischen Building Blocks verändert die Strategie der Retrosynthese. Die Konvergenz von robusten CASP-Tools und umfangreichen Bausteindatenbanken - beispielhaft dargestellt durch die SYNTHIA®-Plattform - ermöglicht es Chemikern, neue Regionen des chemischen Raums zu erforschen, die Syntheseplanung zu rationalisieren und die Pipelines zur Entwicklung von Verbindungen zu beschleunigen. Durch die Integration von Kosten, Verfügbarkeit und Nachhaltigkeit in die retrosynthetische Logik stellen Plattformen wie SYNTHIA® einen neuen Standard im intelligenten Synthesedesign dar.

 

Referenzen

1. Torren-Peraire, P., Verhoeven, J., Herman, D. et al. Improving route development using convergent retrosynthesis planning. J Cheminform 17, 26 (2025).https://doi.org/10.1186/s13321-025-00953-1
2. Watson, I.A., Wang, J. & Nicolaou, C.A. Implementierung eines Algorithmus für die retrosynthetische Analyse. J Cheminform 11, 1 (2019).https://doi.org/10.1186/s13321-018-0323-6
3. Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. et al. Accelerated chemical science with AI, Digital Discovery, 3(1). (2024)https://doi.org/10.1039/D3DD00213F