Einführung

 

In-silico-Retrosynthesewerkzeuge sind von unschätzbarem Wert für moderne Arbeitsabläufe in der Arzneimittelforschung, da sie das Routendesign und die Hypothesenbildung beschleunigen. Diese Plattformen ermöglichen zwar eine schnelle Erkundung synthetischer Möglichkeiten, ihre Ergebnisse sind jedoch nicht unfehlbar. Ohne sorgfältige Überwachung können Chemiker suboptimale oder unpraktische Pläne akzeptieren, was zu Ineffizienzen oder völligem Versagen im Labor führt. In diesem Artikel werden fünf häufige Fehler bei der Retrosynthese-Analyse untersucht und praktische Hinweise zu deren Vermeidung gegeben.

 

Fehler 1 - Überkomplizierung der Syntheseroute

 

Beschreibung: Retrosynthese-Tools können zwar schnell verschiedene synthetische Optionen generieren, aber manchmal schlagen sie auch unnötig komplexe Sequenzen vor. Diese Routen können vermeidbare Schritte enthalten - wie z. B. redundante Schutz-/Entschützungszyklen oder indirekte Umwege -, die in der Praxis nicht immer optimal sind.

Auswirkungen: Ohne strategische Aufsicht können softwaregenerierte Routen inkonsistente oder unnötige Schutzstrategien enthalten, die weder die schrittweise Orthogonalität noch die langfristige Planung berücksichtigen. Ein CASP-Tool könnte beispielsweise eine Schutzgruppe in einem Schritt einführen und kurz darauf vorschlagen, sie zu entfernen - ohne zu berücksichtigen, ob sie nicht über mehrere Schritte hinweg hätte beibehalten oder ganz vermieden werden können. Eine solche fragmentierte Logik kann die betriebliche Komplexität, die Anzahl der Schritte und das Risiko von Fehlern im Labor erhöhen.

Wie man sie vermeidet: Chemiker sollten den Weg als Ganzes betrachten, um eine kohärente Schutzgruppenstrategie zu entwickeln und unnötige Umwandlungen zu minimieren. Die iterative Verfeinerung des Weges zur Beseitigung unnötiger Operationen gewährleistet einen effizienteren Weg zum Ziel.

 

Fehler 2 - Vernachlässigung der Durchführbarkeit der Reaktion und der Nebenreaktionen

 

Beschreibung: Die computergestützte Retrosynthese geht oft von idealisierten Bedingungen aus und versäumt es, Nebenreaktionen, Schritte mit geringer Ausbeute oder operative Gefahren zu erkennen. Die Benutzer vertrauen möglicherweise den vorgeschlagenen Reaktionen, ohne deren Praktikabilität zu überprüfen.

Auswirkungen: Unvorhergesehene Nebenprodukte oder geringe Ausbeuten können die Durchführbarkeit der Route gefährden. So kann beispielsweise ein Lithium-Halogen-Austausch vorgeschlagen werden, ohne dass die Risiken einer Homokupplung unter bestimmten Bedingungen berücksichtigt werden. Solche Versäumnisse können die Durchführung der Synthese zum Scheitern bringen.

Wie man sie vermeidet: Vergleichen Sie die vorgeschlagenen Reaktionen mit der vorhergehenden Literatur oder mit Reaktionsdatenbanken. Plattformen wie SYNTHIA® können Ideenvorschläge liefern, aber Chemiker müssen dennoch die Robustheit der Reaktion überprüfen. Die Konsultation von Kollegen oder Prozesschemikern kann ebenfalls praktische Einschränkungen in der frühen Planungsphase aufdecken.

 

Fehler 3 - Vernachlässigung von Stereochemie und Chiralität

 

Beschreibung: Einige CASP-Tools behandeln chirale Zentren nur unzureichend, was zu razemischen Vorschlägen oder nicht spezifizierten stereochemischen Resultaten führt.

Auswirkungen: Bei der Entwicklung von Arzneimitteln kann die Herstellung des falschen Enantiomers oder eines Racemats anstelle eines einzigen Stereoisomers dazu führen, dass die Route nicht geeignet ist. Die Nichtbeachtung der stereochemischen Kontrolle bei wichtigen Schritten kann kostspielige Nacharbeiten oder schwierige Reinigungsschritte erforderlich machen.

Vermeiden Sie dies: Definieren Sie bei der Planung explizit stereochemische Einschränkungen. Bevorzugen Sie Routen, die chirale Katalysatoren, Hilfsstoffe oder enantioreine Building Blocks enthalten. Chemiker müssen sicherstellen, dass jeder Schritt die korrekte Stereochemie mit gerechtfertigter Selektivität beibehält oder einführt.

 

Fehler 4 - Versäumnis, die Verfügbarkeit von Ausgangsmaterialien zu überprüfen

 

Beschreibung: Einige Retrosyntheseplattformen generieren Routen, die an Zwischenprodukten enden, von denen man annimmt, dass sie "Ausgangsmaterialien" sind, die aber in Wirklichkeit nicht gekauft werden können. Viele Tools begrenzen die Retrosynthesetiefe (z. B. indem sie nach drei oder vier Schritten aufhören), ohne zu überprüfen, ob die Endfragmente tatsächlich kommerziell verfügbar sind. Dies kann zu Syntheseplänen führen, die zwar vollständig erscheinen, aber letztlich auf unzugänglichen Verbindungen beruhen.

Auswirkungen: Wenn die vorgeschlagenen "Ausgangsmaterialien" nicht beschaffbar sind, ist die Route nicht durchführbar und erfordert Umgestaltungen in letzter Minute oder zusätzliche vorgeschaltete Synthese. Darüber hinaus kann der Rückgriff auf virtuelle Kataloge - wie er bei einigen Plattformen üblich ist - dazu führen, dass Verbindungen mit langen Vorlaufzeiten oder unsicherer synthetischer Machbarkeit eingeführt werden, was den Fortschritt weiter verzögert.

Wie man das vermeidet: Überprüfen Sie stets die Verfügbarkeit der vorgeschlagenen Building Blocks anhand von Echtzeit-Lieferantendatenbanken oder internen Inventarsystemen. SYNTHIA® bietet hier einen Vorteil durch die Integration verifizierter kommerzieller Kataloge, die sicherstellen, dass es sich bei den vorgeschlagenen Ausgangsmaterialien um echte, bestellbare Verbindungen und nicht um theoretische Einträge handelt. In einigen Fällen können CASP-Tools sogar Ausgangsstoffe aufzeigen, die Chemiker möglicherweise übersehen haben, und so den Weg durch das Überspringen unnötiger Schritte rationalisieren. Die Nutzung dieser Fähigkeit erfordert ein ausgewogenes Verhältnis zwischen dem Vertrauen in die Software und der Überprüfung durch die Beschaffungskanäle.

 

Fehler 5 - Übermäßiges Vertrauen in die Software ohne Expertenmeinung

 

Beschreibung: Ein allgegenwärtiges Risiko besteht darin, CASP-Ergebnisse als verbindlich und nicht als beratend zu betrachten. Algorithmen können kreative menschliche Unterbrechungen übersehen oder Routen vorschlagen, die sich an Bewertungsfunktionen und nicht an praktischen Zwängen orientieren.

Auswirkungen: Blindes Vertrauen in die Software kann zu suboptimalen Entscheidungen führen, z. B. zu obskuren Reaktionstypen oder Umwegen, die ein ausgebildeter Chemiker vermeiden würde. Dies kann auch Möglichkeiten zur Vereinfachung oder zur besseren Anpassung an Projektprioritäten (z. B. Kosten, Sicherheit) überdecken.

Wie man das vermeidet: Behalten Sie in jeder Phase den Ansatz des "Human-in-the-Loop" bei. Retrosynthese-Tools sind am effektivsten als Hilfsmittel für die Ideenfindung und nicht als Ersatz für chemische Fachkenntnisse. Chemiker bringen den entscheidenden Kontext mit, der Algorithmen fehlt: praktisches Wissen über die Stabilität von Reagenzien, die Grenzen von Geräten, Probleme beim Scale-up und das Reaktionsverhalten in der Praxis. Durch die Einbeziehung dieser Laborerfahrung aus erster Hand können die Benutzer unrealistische Vorschläge identifizieren, die Routen optimieren und nachgelagerte Herausforderungen vorhersehen. Durch den Vergleich mehrerer von CASP generierter Routen und deren Verfeinerung auf der Grundlage von Laborrealitäten und strategischen Zielen wird sichergestellt, dass der ausgewählte Weg nicht nur theoretisch fundiert, sondern auch praktisch durchführbar ist. Letztendlich entstehen die erfolgreichsten Synthesen aus der Synergie zwischen dem Umfang der Berechnungen und dem menschlichen Urteilsvermögen.

 

Abschließende Überlegungen

 

Während In-silico-Retrosynthese-Plattformen wie SYNTHIA® die Syntheseplanung verändern, erfordert ihr effektiver Einsatz jedoch ein kritisches Engagement der Nutzer. Die Vermeidung gängiger Fallstricke - von der Überkomplizierung der Route bis hin zur Vernachlässigung der Stereochemie - stellt sicher, dass die rechnerischen Entwürfe in praktikable Laborrouten umgesetzt werden. Die besten Ergebnisse werden erzielt, wenn künstliche Intelligenz und menschliche Intuition zusammenarbeiten, indem die Reichweite von Algorithmen mit chemischen Erkenntnissen kombiniert wird, um praktische, innovative und effiziente Synthesen zu erstellen.

 

Referenzen

1. Maziarz K, Tripp A, Liu G, et al. Re-evaluating Retrosynthesis Algorithms with Syntheseus. arXiv. (2023).https://arxiv.org/html/2310.19796v3
2. Torren-Peraire, P., Verhoeven, J., Herman, D. et al. Improving route development using convergent retrosynthesis planning. J Cheminform 17, 26 (2025).https://doi.org/10.1186/s13321-025-00953-1
3. MilliporeSigma. Bewältigung der wichtigsten Herausforderungen in der Arzneimittelforschung. Laborleiter. (2022).https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992