White Paper:
Computergestütztes Design nachhaltiger Synthesen von Pharmazeutika und Agrochemikalien aus Industrieabfällen
Angepasst von
P. Le Pogam, N. Papon, M. A. Beniddir, V. Courdavault, ChemSusChem 2022, 15, e202201125. https://doi.org/10.1002/cssc.202201125
Veröffentlicht mit freundlicher Genehmigung von Wiley.
Chemiker versuchen, die verbleibenden chemischen Ressourcen aus industriellen Synthesewegen effizienter zu nutzen, um so die Nachhaltigkeit zu erhöhen und Engpässe in der Lieferkette von Vorläufermolekülen zu überwinden. Hier wird ein hochmoderner rechnergestützter Syntheseansatz vorgestellt, der synthetisierbare Moleküle von kommerziellem Interesse identifiziert, die ein oder mehrere übliche Abfallprodukte aus großtechnischen Prozessen als Substrate oder Vorstufen verwenden können. Die algorithmische Einstufung der Synthesestrategien berücksichtigt Metriken der nachhaltigen Chemie.
Einleitung
In den letzten Jahrzehnten haben Chemiker versucht, die Nachhaltigkeit großindustrieller Syntheseprozesse durch die Wiederverwendung eines oder mehrerer Abfallprodukte zu verbessern. Analog zu den computergestützten Synthesestrategien in der analytischen Chemie stellen aktuelle Computeralgorithmen Listen von industriellen End-of-Pipe-Abfällen zusammen, die bei neuartigen Synthesewegen für pharmazeutisch relevante Produkte als Substrate oder Vorstufen dienen können. Dieser Prozess wird als zirkuläres Chemiekonzept oder nachhaltige Chemie bezeichnet.
Nachhaltigkeit Merkmale eines in silico Transformationsmoduls
Selbst ein kleiner Satz von Substraten kann Synthesewege für Millionen möglicher Verbindungen erzeugen. Daher müssen die computergestützten Programme die synthetischen Strategien nach Einfachheit und Nachhaltigkeit einstufen. Ein In-silico-Transformationsmodul lernt aus mehr als 10.000 Reaktionen in einer internen Sammlung, die Informationen über inkompatible strukturelle Motive, zulässige Substrate, vorgeschlagene Bedingungen, Reagenzien und typische Bedingungen enthält. Zu den zusätzlichen Informationen, die für die Entwicklung eines Syntheseweges herangezogen werden, gehören vorgeschlagene Lösungsmittel, der übliche Temperaturbereich, die Möglichkeit, Reaktionen im Tandem durchzuführen, erneuerbare Ressourcen, die Fülle an kommerziell verfügbaren Abfallprodukten für Reagenzien, die geografische Herkunft von chemischen Industrieabfällen und die Vermeidung von problematischen Lösungsmitteln nach Gesundheits- oder Umweltkriterien. Abbildung 1 gibt eine Übersicht über die Programme der Künstlichen Intelligenz (KI) und die einschlägigen Metadaten, die bei der Entwicklung potenziell synthetisierbarer Produkte berücksichtigt werden, die Industrieabfälle als Bausteine oder Substrate wiederverwenden und die chemische Nachhaltigkeit erhöhen können.
Bei den ICHO- und SW-Programmen verbesserte die Einbeziehung des Lernens aus den chemischen Regeln der Heuristik-Experten (ICHO+, SW+) die Effizienz der Synthesepläne nur geringfügig. Die Beschränkung der SW-Programme auf produktanpassende Reaktionen (SW2, SW2+) verbesserte ihre Leistung. ICHO+ blieb jedoch der am besten bewertete Syntheseweg, was wahrscheinlich auf das zusätzliche Wissen über die Substrate zurückzuführen ist.
Die Leistung der drei Programmtypen wurde anhand der Entwicklung von Synthesewegen bewertet, die sowohl experimentell etablierte Reaktionen als auch relativ fortgeschrittene Synthesewege umfassen. Die Synthesepläne für vier komplexe Produkte, die von den Programmen ICHO+, SW2+ und SMALLER entwickelt wurden, werden in Abbildung 2 verglichen. ICHO+ belegte den ersten Platz bei den Syntheseplänen für die vier Produkte: den BRD 7/9-Inhibitor, den Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibitor (+)-Synosutin, das Naturprodukt Seimatopolide A und das Prostaglandin-Analogon Bimatoprost.
Die auf AllChemy basierende Plattform enthält zum Beispiel auch einen KI-Algorithmus, der die molekularen Eigenschaften der synthetischen Verbindungen vorhersagen kann. Ein zweites Beispiel ist die SYNTHIATM Retrosynthese-Software, mit der sich die kostengünstigsten und innovativsten Syntheserouten zur Herstellung der Zielmoleküle effizient erkunden lassen. Chemiker können Filteroptionen und Kunstvisualisierung nutzen, um die synthetischen Routen der Zielverbindungen zu optimieren. SYNTHIATM ermöglicht die Anpassung von Suchparametern, um bestimmte Reaktionen, Reagenzien oder Molekülklassen, einschließlich gewünschter Stereoisomere, zu verhindern oder zu fördern. SYNTHIATM kann eine Liste kommerziell verfügbarer Ausgangsmaterialien generieren und garantiert gleichzeitig die Integrität und Vertraulichkeit der Kundendaten durch die ISO/IEC 27001-Zertifizierung für Informationssicherheit.
Die Kraft des AI-Programms
Le Pogam und Kollegen beschreiben den Artikel von Wolos et al.[1], der das auf Allchemy basierende Programm zur Identifizierung synthetisierbarer pharmazeutisch relevanter Produkte oder Agrarchemikalien aus 189 chemischen Abfällen verwendet. Bei jeder Synthesegeneration des Algorithmus werden die synthetisierten Produkte mit den Ausgangssubstanzen und den in Zwischengenerationen gewonnenen verglichen (Abb. 1B). Da das Ziel darin besteht, die Synthese hochwertiger Verbindungen aus den spezifischen Abfällen in einem effizienten Zeitrahmen zu ermöglichen, können die Forscher die Effizienz in der nächsten analytischen/synthetischen Generation verbessern, indem sie kleine Verbindungen zur Verwendung als Bausteine und Moleküle mit struktureller Ähnlichkeit zur synthetischen Zielverbindung zurückbehalten.
Die von der KI erstellten Netzwerke bieten in der Regel ein großes kombinatorisches Repertoire an verschiedenen Reaktionen, die zur Synthese des Zielprodukts oder -medikaments führen können (Abb. 1C). Der Operator sollte einen Schwellenwert von weniger als 100.000 Verbindungen festlegen, um einen angemessenen Berechnungszeitraum einzuhalten. Die von der KI erstellten Netzwerke werden nach jeder Generierung nach verschiedenen Prozessvariablen abgefragt, die sich direkt auf die Sicherheit des Syntheseprozesses, seine Effizienz, Kosten und Nachhaltigkeit auswirken.
Ein Meta-Score fasst die Attribute des Syntheseweges zusammen, und sein Ranking spiegelt auch Strafen für unerwünschte Attribute in mindestens fünf Kategorien wider, die von 1 (am wünschenswertesten) bis 10 (am wenigsten wünschenswert oder am schädlichsten) bewertet werden (Abb. 1D). Strafen werden für die Verwendung schädlicher oder problematischer Reagenzien oder Lösungsmittel vorgesehen, da die Verwendung von gesundheits- und umweltfreundlichen Reagenzien, Substraten, Lösungsmitteln und Building Blocks bevorzugt wird. Strafen werden für schwierige Reaktionsbedingungen wie extreme Temperaturen oder experimentelle Schwierigkeiten wie intensive exo- oder endo-thermische Reaktionen verhängt. Strafen werden auch für die Erzeugung von mehr Nebenprodukten und Abfällen erhoben, was als geringe Atomökonomie bezeichnet und oft als Prozessmassenintensität (PMI) gemessen wird. Die bevorzugten Reaktionen erzeugen die geringste Menge an Abfällen oder Nebenprodukten. Bei der PMI wird die Masse aller Materialien (Reagenzien, Katalysatoren, Reaktanten, Lösungsmittel und Aufbereitungschemikalien) im synthetischen Prozess im Verhältnis zur Ausbeute des isolierten Produkts berechnet. Schließlich wird eine lokale Herkunft von wiederverwendeten industriellen Abfallprodukten für Building Blocks oder Substrate bevorzugt, um Transportkosten und Unterbrechungen der Lieferkette zu reduzieren. Daher wird eine Strafe für ungleiche geografische Standorte der Industrieabfälle und des mutmaßlichen Nutzers verhängt.
Eine KI-Analyse mit 189 Abfallprodukten und sieben Runden chemischer Transformationen lieferte in silico synthetische Wege für 300 Millionen Verbindungen, darunter 69 Arzneimittel und 98 Agrochemikalien. Wolos et al. [1] identifizierten neuartige synthetische Wege für mehrere Targets, die Abfallprodukte desselben Ursprungs unter meist unbedenklichen Bedingungen mit relativ wenigen Schritten verwenden. Interessanterweise kann das beschriebene Programm seine Entwicklung von Synthesewegen auf mehrere der am häufigsten verschriebenen Arzneimittel ausweiten, indem es 1000 Basisreagenzien zu den 189 verfügbaren Abfallprodukten hinzufügt. Wolos et al. [1] haben mehrere dieser vom Computer vorhergesagten Wege experimentell validiert [1].
Zusammenfassung
Die beschriebenen KI-Synthesetools ermöglichen die Vorhersage von Synthesewegen für verschiedene Verbindungen aus einer Reihe von weithin verfügbaren Ausgangsstoffen, einschließlich industrieller Abfallprodukte. Der aktuelle Workflow umfasst das umfangreiche Wissen über organisch-chemische Reaktionen und die zugehörigen Metadaten, die bei jeder Umwandlung auf ihre Übereinstimmung mit den Kriterien der Nachhaltigkeit und der grünen Chemie geprüft werden können. Diese zusätzlichen Prüfungen tragen dazu bei, dass der vorgeschlagene Syntheseweg für eine Zielverbindung mit hoher Wahrscheinlichkeit zu industriell realistischen Erträgen führt und einen nachhaltigen Zugang zu seinen Vorprodukten bietet. Dieser verfeinerte KI-Workflow erweitert das A-priori-Netzwerk der retrosynthetischen Chemiker für substratbasierte Transformationen um alternative, neuartige Synthesewege, die auch lokal anfallende industrielle Abfallprodukte einbeziehen können.
Referenzen
[1] Wołos, A. et al. (2022). Computergestützte Umwidmung von chemischen Abfällen in Arzneimittel. Nature. DOI: 10.1038/s41586-022-04503-9.
