Synthetische Automatisierungen: Eine Revolution von der Steinzeit zur Neuzeit

Angepasst von
Fang, G., Lin, D.-Z. und Liao, K. (2023), Synthetic Automations: Eine Revolution von der "Steinzeit" zur Moderne. Chin. J. Chem., 41: 1075-1079. https://doi.org/10.1002/cjoc.202200713
Veröffentlicht mit freundlicher Genehmigung von Wiley.

Die traditionelle organische Synthese hat hervorragende Fortschritte gemacht, aber manuelle Bedienung, inkonsistente Reproduzierbarkeit und unzureichende Effizienz behindern ihre zuverlässige Entwicklung hin zu intelligenter Automatisierung. Die Synthetische Chemie beginnt, Software mit Künstlicher Intelligenz (KI) einzusetzen, um arbeitsintensive Prozesse wie die Forschung zur Entwicklung potenzieller Synthesewege, die Identifizierung von Reaktionsreagenzien mit einer Rangfolge möglicher organischer Synthesepläne und die automatisierte Synthese zu ersetzen. Liao und Kollegen beleuchten hier einige der repräsentativen Durchbrüche in der automatisierten Synthese und stellen aktuelle Herausforderungen und zukünftige Richtungen in diesem Bereich vor.

Hintergrund

Die industrielle Revolution im 18. und 19. Jahrhundert war Zeuge der Macht der automatisierten Fertigung. Die organische Synthese war auf hochqualifizierte Arbeitskräfte (Chemiker) angewiesen, um den molekularen Aufbauprozess zu entwickeln und durchzuführen. In den 1960er Jahren berichtete Merrifield über das erste automatisierte System in der Organischen Chemie: die Festphasen-Peptidsynthese durch Anbringen des C-Terminus an ein Harz und Maskierung des N-Terminus mit einer Schutzgruppe. Das Automatisierungssystem pumpt die entsprechenden Reagenzien und Lösungsmittel hinein, mischt sie mit dem Harz und entfernt sie in der richtigen Reihenfolge, um die Entschützung, Acylierung, Trennung und Reinigung durchzuführen.

In den meisten Fällen ist die organische Synthese nach wie vor ein sehr zeit- und arbeitsaufwändiger Prozess, der aufgrund der unterschiedlichen Techniken in den einzelnen Labors und Einrichtungen unterschiedliche Ergebnisse liefert. In diesem Emerging Topic beleuchten Fang und Kollegen mehrere aktuelle Durchbrüche wie die KI-gesteuerte Forschung, die KI-gestützte Syntheseplanung und die KI-integrierte Roboterautomatisierung des eigentlichen Syntheseprozesses. Außerdem werden die Herausforderungen beim Entwurf und der Umsetzung der automatisierten synthetischen Wege vorgestellt.

Durchbrüche

Bei vielen Arzneimitteln handelt es sich um kleine Moleküle mit unterschiedlichen chemischen Strukturen, für die maßgeschneiderte Verfahren erforderlich sind, die sowohl Geld als auch hochqualifizierte Arbeitskräfte verschlingen. Burke entwickelte eine iterative Strategie für die Montage von 2D- und 3D-Kobaltkatalysatoren (C-Csp2, C-Csp3) und automatisierte den Prozess zur Synthese von 14 verschiedenen Klassen kleiner Moleküle. Die Verwendung von Tetramethyl-N-Methyliminodiessigsäure (TIDA) unterstützte die Bildung von C-Csp3-Bindungen. Diese Synthesemaschine in Verbindung mit mehr als 5000 kommerziellen Bausteinen könnte die Synthese zahlreicher kleiner Moleküle unterstützen.

Durchflussbasierte Syntheseplattformen ermöglichen eine präzise Steuerung von Reaktionstemperaturen, Reaktionszeiten und Zusammensetzung und können bei der automatisierten Synthese eine wichtige Rolle spielen. Das von Li und Pentelute et al. erfundene Fast-Flow-Gerät Tiny Tides beispielsweise kann zelldurchdringende Peptide und konjugierte Peptidnukleinsäure effizient herstellen [1]. Mo et al. beschleunigten 2020 die Entdeckung neuartiger elektroorganischer Prozesse mit Hochdurchsatz-Experimenten auf ihrer automatisierten mikrofluidischen Einzeltropfen-Screening- und Analyseplattform [2]. Im Jahr 2022 entwickelten Wang et al. eine Testplattform für Elektrokatalysatoren: Sie führte 942 effektive Tests an 109 bimetallischen Katalysatoren auf Kupferbasis in 55 Stunden durch [3].

Gilmore und Mitarbeiter entwickelten einen automatisierten Mehrschritt-Synthesizer, der sowohl lineare als auch konvergente Syntheseprozesse stabil und reproduzierbar durchführen konnte, indem sie mehrere kontinuierliche Durchflussmodule um einen zentralen Kern anordneten [4]. Das Umschalten von einem Modul zum anderen erforderte keine manuelle Konfiguration. Das Instrument umfasste auch eine Inline-Überwachung mit kernmagnetischer Resonanz (NMR) und Infrarot (IR)-Spektroskopie: Die Überwachung erleichterte die Analyse und das Feedback nach der Reaktion. Sie demonstrierten die Flexibilität der Radialflusskonfiguration durch die Synthese einer Bibliothek von Derivaten des Anti-Epileptikums Rufinamid.

Die Gruppe von Mo beschrieb eine automatisierte Plattform, die 2022 Polaritätsschätzungen durch Inline-Dünnschichtchromatographie (TLC) sammelte [5]. Die trainierte KI-Plattform konnte die Wahrscheinlichkeit der Trennung mehrerer Verbindungen abschätzen und bei der Festlegung von Reinigungsbedingungen helfen.

Um den Bedarf an Eingaben durch menschliche Chemiker zu minimieren, hat die Gruppe von Cronin (2019) den Chemputer entwickelt, der methodische Anweisungen zu den einzelnen Schritten liefert und die Automatisierung der Plattform mit Techniken im Labormaßstab unter Verwendung eines Algorithmus zur Verarbeitung natürlicher Sprache (NLP) integriert [6]. Das Chemputer-System könnte synthetische Verfahren aus Publikationen extrahieren, den Syntheseplan in die für Verfahren verwendete chemische Beschreibungssprache umwandeln, die Anweisungen in Befehle zur Manipulation der automatisierten Plattform umwandeln und die chemische Synthese steuern. Ohne menschliches Zutun stellte der Chemputer drei hochwertige Arzneimittel her, deren Ausbeute und Reinheit höher war als bei manuellen Synthese- und Reinigungsverfahren. Ein Meilenstein in der Automatisierung der organisch-chemischen Synthese wurde von Coley et al. Ihr computergestütztes chemisches Syntheseprogramm beinhaltete eine Syntheseplanung auf der Grundlage von Millionen veröffentlichter chemischer Reaktionen und In-silico-Simulationen, um den Erfolg zu maximieren. Das KI-Syntheseprogramm steuerte eine modulare kontinuierliche Flussplattform, die die Synthese durch automatische Neukonfiguration des Roboterarms ausführte. Seine Leistungsfähigkeit wurde durch die Planung und Synthese von 15 Verbindungen demonstriert, darunter mehrere ACE-Hemmer (Angiotensin-converting enzyme) und NSAIDs.

Grzybowski und Burke et al. beschrieben ein iteratives maschinelles Lernsystem zur Erkundung allgemeiner Reaktionsbedingungen in dem vorgeschlagenen automatischen Syntheseprotokoll [8]. Ein einfacher, in sich geschlossener Workflow nutzte die durch maschinelles Lernen ermittelte datengesteuerte Matrix, um Prioritäten zu setzen und nachfolgende Reaktionen zum Testen auszuwählen, und setzte robotische Experimente ein, um die Präzision, den Durchsatz und die Reproduzierbarkeit zu erhöhen. Mit Hilfe von Experimenten und maschinellem Lernen wurden Reaktionsbedingungen für die Hetero(aryl)-Suzuki-Miyaura-Kopplungsreaktion identifiziert, was die Nützlichkeit des Systems bei mehrdimensionalen chemischen Optimierungsproblemen bestätigte.

Coopers Gruppe beschrieb den ersten KI-integrierten mobilen Roboter, der in acht Tagen 688 Reaktionen autonom durchführte, um zehn Variablen experimentell gründlich zu testen [9]. Der Roboter verfügte jedoch weder über die Softwarekapazitäten, um das vorhandene chemische Wissen zu erfassen, noch über maschinelles Lernen, um neue wissenschaftliche Hypothesen aufzustellen.

Die Gruppe von Jiang (2022) beschrieb eine KI-Plattform namens AI-Chemist, die die wesentlichen Schritte für die Planung von Synthesen, die Ausführung der Syntheseschritte, die Überwachung und Datenerfassung des Syntheseprozesses über mehrere Reaktionen und Schritte sowie maschinelles Lernen durchführen kann (Abb. 1) [10].

Herausforderung und Ausblick

Bei automatischen und autonomen KI-gesteuerten Plattformen für die organische Synthese wurden bereits große Fortschritte erzielt. Eine breite Akzeptanz würde jedoch durch die Bewältigung der folgenden Herausforderungen beschleunigt werden.

Nahtlose Integration der automatisierten Syntheseplattform, die Module für die Lagerung von Reagenzien, ein Modul für die Reaktionsvorbereitung, zahlreiche Reaktormodule, integrierte Analyseinstrumente für die Überwachung von Reaktionen, ein Reinigungssystem, ein Managementsystem für Verbindungen, eine Überwachungseinheit und eine Konsole umfasst. Aufgrund der begrenzten Platzverhältnisse in den meisten Labors sollten die Instrumente und die Plattform im Idealfall nicht größer als ein Abzug sein. Der/die Algorithmus(e) für die computergestützte oder KI-gesteuerte Syntheseplanung sollte(n) nahtlos in die computergestützte chemische Syntheseplattform (CASP) und die Überwachungsgeräte integriert werden.

Die physische Plattform und die Software sollten leicht anpassbar sein und für künftige Verwendungen neu konfiguriert werden können.

Die komplette Einheit sollte zu einem vernünftigen (niedrigen) Preis erhältlich sein, da viele Labors eher Chemiker einstellen würden als Automatisierungseinheiten zu ähnlichen Kosten.

Die Automatisierungsplattform und -software müssen benutzerfreundlich sein: einfaches Einrichten und Optimieren der synthetischen Planung/des Rankings und der Auswahl und Ausführung des synthetischen Prozesses. Die Verwendung einer universellen chemischen Programmiersprache für die Eingabe und den Abruf von Daten durch die Chemiker wird dazu beitragen, den Nutzen für die Chemiker zu maximieren.

In dem Maße, wie die Automatisierung der organisch-chemischen Synthese zunimmt, werden organische Chemiker von sich wiederholenden Experimenten entlastet, die häufig bei der Optimierung eingesetzt werden. Organische Chemiker können sich dann mehr auf die Beantwortung der Fragen "Was sollen wir synthetisieren? Warum?" und nicht auf die Mechanik der eigentlichen Synthese.

Zusammenfassung

Mehrere Gruppen treiben die KI-gesteuerte Synthese in der Organischen Chemie voran, indem sie das maschinelle Lernen nutzen, um automatisch vielversprechende neue Syntheserouten vorzuschlagen und experimentell zu testen, ohne dass der Mensch eingreifen muss. Die automatisierte Synthese kann die Ausbeute zuverlässig erhöhen und Chemiker von manuellen Routineaufgaben befreien, damit sie sich auf kreative Aufgaben konzentrieren können.