Introducción

 

Las herramientas de retrosíntesis in silico tienen un valor incalculable en los flujos de trabajo modernos de descubrimiento de fármacos, ya que aceleran el diseño de rutas y la generación de hipótesis. Sin embargo, aunque estas plataformas permiten explorar rápidamente las posibilidades sintéticas, sus resultados no son infalibles. Sin una supervisión cuidadosa, los químicos pueden aceptar planes subóptimos o poco prácticos, lo que conduce a ineficiencias o al fracaso total en el laboratorio. Este artículo examina cinco errores comunes en el análisis de retrosíntesis y ofrece una guía práctica para evitarlos.

 

Error 1 - Complicar en exceso la ruta sintética

 

Descripción: Aunque las herramientas de retrosíntesis pueden generar rápidamente diversas opciones sintéticas, a veces pueden proponer secuencias innecesariamente complejas. Estas rutas pueden incluir pasos evitables -como ciclos de protección/desprotección redundantes o desvíos indirectos- que no siempre son óptimos en la práctica.

Impacto: Sin una supervisión estratégica, las rutas generadas por software pueden incluir estrategias de protección incoherentes o innecesarias que no tengan en cuenta la ortogonalidad por pasos o la planificación a largo plazo. Por ejemplo, una herramienta CASP podría introducir un grupo de protección en un paso y sugerir su eliminación poco después, sin tener en cuenta si podría haberse mantenido en varios pasos o haberse evitado por completo. Esta lógica fragmentada puede aumentar la complejidad operativa, el número de pasos y el riesgo de fallos en el laboratorio.

Cómo evitarlo: Los químicos deben considerar la ruta como un todo para construir una estrategia cohesiva de grupos protectores y minimizar las conversiones innecesarias. El refinamiento iterativo de la ruta para eliminar operaciones innecesarias asegura una ruta más eficiente hacia el objetivo.

 

Error 2 - Ignorar la viabilidad de la reacción y las reacciones secundarias

 

Descripción: La retrosíntesis computacional a menudo asume condiciones idealizadas y no detecta reacciones secundarias, pasos de bajo rendimiento o riesgos operativos. Los usuarios pueden confiar en las reacciones sugeridas sin validar su viabilidad.

Repercusiones: Los productos secundarios imprevistos o los rendimientos bajos pueden comprometer la viabilidad de la ruta. Por ejemplo, el intercambio de litio-halógeno puede proponerse sin tener en cuenta los riesgos de homoacoplamiento en determinadas condiciones. Estos descuidos pueden desbaratar la ejecución de la síntesis.

Cómo evitarlo: Cruce las reacciones propuestas con precedentes bibliográficos o bases de datos de reacciones. Las plataformas como SYNTHIA® pueden proporcionar sugerencias de ideas, pero los químicos deben verificar la solidez de la reacción. Consultar a colegas o químicos de procesos también puede descubrir limitaciones prácticas en una fase temprana de la planificación.

 

Error 3 - Descuidar la estereoquímica y la quiralidad

 

Descripción: Algunas herramientas CASP manejan inadecuadamente los centros quirales, dando lugar a propuestas racémicas o resultados estereoquímicos no especificados.

Consecuencias: En el desarrollo de fármacos, producir el enantiómero equivocado o un racemato en lugar de un solo estereoisómero puede hacer que la ruta no sea adecuada. Ignorar el control estereoquímico en pasos clave puede requerir una costosa reelaboración o complicados pasos de purificación.

Cómo evitarlo: Definir explícitamente las restricciones estereoquímicas durante la planificación. Favorezca las rutas que incorporan catalizadores quirales, auxiliares o componentes enantiopuros. Los químicos deben asegurarse de que cada paso mantiene o introduce la estereoquímica correcta con una selectividad justificada.

 

Error 4 - No verificar la disponibilidad de Materiales de partida

 

Descripción: Algunas plataformas de retrosíntesis generan rutas que terminan en intermedios que se supone que son "materiales de partida", pero que en realidad no se pueden comprar. Muchas herramientas limitan la profundidad de la retrosíntesis (por ejemplo, se detienen después de tres o cuatro pasos), sin validar si los fragmentos terminales están realmente disponibles en el mercado. Esto puede dar lugar a planes sintéticos que parecen completos pero que, en última instancia, dependen de compuestos inaccesibles.

Impacto: Si los materiales "de partida" propuestos no se pueden conseguir, la ruta se convierte en inviable y requiere rediseños de última hora o síntesis previas adicionales. Además, el uso de catálogos virtuales -común en algunas plataformas- puede introducir compuestos con largos plazos de entrega o con una viabilidad sintética incierta, lo que retrasa aún más el progreso.

Cómo evitarlo: Confirme siempre la disponibilidad de los componentes básicos propuestos utilizando bases de datos de proveedores en tiempo real o sistemas de inventario internos. SYNTHIA® ofrece una ventaja en este caso al integrar catálogos comerciales verificados, lo que garantiza que los materiales de partida sugeridos son compuestos reales que se pueden encargar, y no entradas teóricas. En algunos casos, las herramientas CASP pueden incluso destacar materiales de partida que los químicos podrían haber pasado por alto, agilizando la ruta al omitir pasos innecesarios. Aprovechar esta capacidad requiere un equilibrio entre la confianza en el software y la verificación a través de los canales de adquisición.

 

Error 5 - Excesiva confianza en el software sin juicio experto

 

Descripción: Un riesgo omnipresente es tratar los resultados del CASP como autoritarios en lugar de consultivos. Los algoritmos pueden pasar por alto desconexiones humanas creativas o proponer rutas alineadas con funciones de puntuación, no con limitaciones prácticas.

Consecuencias: Confiar ciegamente en el software puede dar lugar a elecciones subóptimas, por ejemplo, tipos de reacción oscuros o rutas indirecta que un químico entrenado evitaría. También puede ocultar oportunidades de simplificación o una mejor alineación con las prioridades del proyecto (por ejemplo, coste, seguridad).

Cómo evitarlo: Mantener un enfoque humano en todas las fases. Las herramientas de retrosíntesis son más eficaces como ayudas para la ideación que como sustitutos de los conocimientos químicos. Los químicos aportan un contexto crítico del que carecen los algoritmos: conocimiento práctico de la estabilidad de los reactivos, limitaciones de los equipos, problemas de escalado y comportamiento de las reacciones en el mundo real. La incorporación de esta experiencia de laboratorio de primera mano permite a los usuarios identificar propuestas poco realistas, racionalizar las rutas y anticiparse a los retos posteriores. Comparar varias rutas generadas por el CASP y refinarlas en función de la realidad del laboratorio y de los objetivos estratégicos garantiza que la ruta seleccionada no sólo sea sólida desde el punto de vista teórico, sino también viable desde el punto de vista práctico. En última instancia, las síntesis más exitosas surgen de la sinergia entre la amplitud computacional y el juicio humano.

 

Reflexiones finales

 

Aunque plataformas de retrosíntesis in silico como SYNTHIA® están transformando la planificación sintética, su uso eficaz exige un compromiso crítico por parte de los usuarios. Para que los diseños computacionales se traduzcan en rutas viables en el laboratorio, hay que evitar los errores más comunes, desde la complicación excesiva de las rutas hasta el descuido estereoquímico. Los mejores resultados se obtienen cuando la inteligencia artificial y la intuición humana trabajan conjuntamente, combinando el alcance algorítmico con el conocimiento químico para crear síntesis prácticas, innovadoras y eficientes.

 

Referencias

1. Maziarz K, Tripp A, Liu G, et al. Re-evaluating Retrosynthesis Algorithms with Syntheseus. arXiv. (2023).https://arxiv.org/html/2310.19796v3
2. Torren-Peraire, P., Verhoeven, J., Herman, D. et al. Improving route development using convergent retrosynthesis planning. J Cheminform 17, 26 (2025).https://doi.org/10.1186/s13321-025-00953-1
3. MilliporeSigma. Superación de retos clave en el Descubrimiento de fármacos. Lab Manager. (2022).https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992