De una diana terapéutica para enfermedades raras a una vía sólida: cómo ayuda
el software de retrosíntesis SYNTHIA®
Los programas de medicamentos huérfanos se dirigen a poblaciones de pacientes reducidas, pero las propias moléculas pueden tener un peso molecular elevado, una estructura compleja y depender de síntesis de múltiples pasos que requieren profundos conocimientos de química.
Y dado que estos programas suelen seguir vías regulatorias aceleradas, el plazo para el diseño de la ruta, la selección de materiales y la comprensión del proceso puede reducirse rápidamente.
Precisamente por eso el desarrollo de medicamentos huérfanos es tan relevante para los usuarios del software de retrosíntesis SYNTHIA®.
Para los químicos que trabajan en el descubrimiento, el desarrollo de procesos o la transferencia técnica, los programas de medicamentos huérfanos plantean un reto muy específico: es necesario tomar decisiones inteligentes sobre las rutas desde el principio, a menudo con tiempo limitado y con poco margen para desvíos. SYNTHIA® está diseñado para ese momento. Le ayuda a explorar rutas, comparar alternativas y pasar más rápidamente de «¿Podemos fabricarlo?» a «¿Cuál es la mejor forma de fabricarlo ahora?».
Por qué el desarrollo de medicamentos huérfanos es más importante que nunca
Las enfermedades raras se definen normalmente como afecciones que afectan a entre 4 y 6 personas de cada 10 000, y la designación de medicamento huérfano puede conllevar incentivos como la exclusividad de mercado, desgravaciones fiscales para la investigación clínica que cumpla los requisitos y la exención de las tasas de usuario de la FDA.
Esa combinación ha convertido el desarrollo de medicamentos huérfanos en un eje estratégico fundamental en todo el sector biofarmacéutico. De hecho, el artículo adjunto señala que alrededor del 44 % de los ensayos clínicos a nivel mundial se centran en enfermedades raras. Y el mercado está creciendo rápidamente. Se prevé que el mercado de los medicamentos huérfanos crezca a una tasa de crecimiento anual compuesta (CAGR) superior al 10 % hasta 2030, frente al 7,5 % de los medicamentos no huérfanos.
Pero para los químicos, la cuestión no se limita al crecimiento del mercado. Se trata de lo que ese crecimiento significa en el laboratorio:
- más programas de pequeño volumen pero de gran valor
- más presión para reducir el riesgo de las vías de síntesis en una fase temprana
- una mayor necesidad de un enfoque de procesos escalable y flexible
- una mayor demanda de decisiones químicas que favorezcan tanto la rapidez como la viabilidad futura de la fabricación
- En otras palabras: menos tiempo para callejones sin salida.
El papel de SYNTHIA®
En este artículo técnico, el equipo de servicios CDMO de moléculas pequeñas de Millipore® se basa en su experiencia apoyando a las empresas farmacéuticas en el desarrollo de medicamentos huérfanos —y en el papel que desempeña SYNTHIA® en ello— para mostrar cómo la búsqueda de rutas asistida por la digitalización y la toma de decisiones basada en datos ayudan a identificar vías escalables y a definir las condiciones de reacción óptimas con mayor rapidez. Ahí es precisamente donde entra en juego SYNTHIA®.
Desarrollado a lo largo de dos décadas, SYNTHIA® acelera el desarrollo de rutas sintéticas mediante reglas codificadas por expertos, basadas en transformaciones químicas contrastadas, y el acceso a un amplio catálogo de materiales de partida y bloques de construcción disponibles en el mercado.
Permite a los químicos planificar automáticamente rutas para moléculas diana nuevas y ya publicadas, generar hasta 50 opciones de vías sintéticas e identificar bloques de construcción disponibles en el mercado en una fase temprana del proceso.
En el caso de los programas de medicamentos huérfanos, esto es importante porque la selección de la ruta rara vez es un ejercicio que se realice «una sola vez». Es posible que la primera ruta que elijas deba servir para:
- un rápido estudio de viabilidad
- un acceso rápido a pequeños lotes clínicos
- una optimización futura
- una eventual ampliación o escalabilidad
- un control más estricto sobre el coste de los productos y la carga de purificación
Cómo se traduce esto en la práctica para los químicos
Una buena ruta para un medicamento huérfano no siempre es la más corta. Y tampoco es siempre la más barata sobre el papel.
A veces, la mejor ruta es aquella que:
- evita una transformación frágil
- parte de un intermediario que se puede adquirir
- reduce las complicadas manipulaciones con grupos protectores
- elimina un cuello de botella en la purificación
- utiliza una química que tu equipo puede escalar con confianza
- mantiene abiertas las opciones cuando el programa avanza de repente más rápido de lo esperado
SYNTHIA® resulta útil en este caso porque permite comparar rutas de forma estructurada. Puedes introducir una molécula objetivo, generar vías retrosintéticas alternativas y refinar los resultados en función de criterios como el precio del material de partida, el número de pasos, la similitud de las vías, los grupos protectores y las reacciones o moléculas deseadas o no deseadas.También puedes personalizar las búsquedas para incluir la química preferida, excluir reactivos o tipos de reacción no deseados, definir límites de precio e integrar compuestos propios del inventario. Esa combinación es especialmente relevante en el desarrollo de medicamentos huérfanos, donde los químicos suelen tener que equilibrar tres aspectos a la vez:
Ventajas
VELOCIDAD AHORA
Necesitas material rápidamente para la fase de descubrimiento o el desarrollo inicial.
ESCALABILIDAD MÁS ADELANTE
No te conviene encerrarte en una vía que resulte complicada a medida que avanza el desarrollo.
RIESGO EN TODO EL PROCESO
Hay que detectar los problemas sintéticos antes de que se conviertan en problemas del programa.
Desde el estudio de rutas hasta el desarrollo
de procesos más inteligentes
Los químicos de los servicios CDMO de moléculas pequeñas de Millipore® destacan en su artículo técnico que el diseño de procesos debe realizarse «teniendo en cuenta el objetivo final», incluyendo la estrategia de purificación, las oportunidades de cristalización y
Evaluaciones de escalabilidad in silico que reducen los costes y el tiempo en comparación con recurrir únicamente a la química húmeda. SYNTHIA® no se limita a proponer una síntesis plausible, sino que ayuda a los químicos a evaluar la calidad de las rutas de síntesis en una fase más temprana. Gracias a sus funciones de filtrado, clasificación y visualización, los usuarios pueden examinar las vías de síntesis, comparar estrategias de desconexión y centrarse en aquellas que mejor se adapten a las restricciones del proyecto. También ayuda a los usuarios a identificar materias primas disponibles en el mercado y a elaborar listas de la compra directamente a partir de las vías seleccionadas.
Esto es importante en el ámbito de los medicamentos huérfanos, ya que un número reducido de pacientes no implica una menor complejidad. Más bien al contrario, estos programas suelen exigir decisiones más acertadas en una fase más temprana. Una ruta que parezca aceptable en la primera semana puede plantear serios problemas en el tercer mes si depende de insumos costosos, aislamientos complicados o procesos químicos poco fiables.
Por qué esto es especialmente relevante en los programas acelerados
Los programas de medicamentos huérfanos suelen coincidir con vías de desarrollo aceleradas, como Fast Track, Breakthrough Therapy, Priority Review y Accelerated Approval. Cuando esto ocurre, los plazos de las fases químicas pueden verse reducidos.
El desarrollo no se ralentiza solo porque la búsqueda de rutas resulte difícil. De todos modos, se acelera. Y eso cambia lo que los químicos necesitan del software.
No necesitas otra base de datos estática. Necesitas una herramienta práctica de diseño de rutas que te ayude a:
- explorar opciones rápidamente
- identificar los componentes básicos disponibles en el mercado
- perfeccionar las rutas en función de tus propias limitaciones
- apoyar opciones de síntesis más ecológicas y eficientes
- colaborar con compañeros en torno a una estrategia de síntesis compartida
SYNTHIA® se ha diseñado precisamente para ese tipo de flujo de trabajo. Complementa las herramientas basadas en la bibliografía, pero va más allá de los precedentes bibliográficos al ayudar a los químicos a generar ideas de rutas que no se limitan a lo que ya se ha publicado ni a lo que una persona pueda recordar en un día ajetreado. Esto puede suponer una ventaja real cuando se trabaja en una diana relacionada con una enfermedad rara, con características estructurales inusuales y muy poco margen para el esfuerzo en vano.
El panorama general: decisiones más rápidas, mejor química
El artículo técnico sobre medicamentos huérfanos plantea un argumento de peso: el éxito de estos programas depende de conocimientos especializados en química, un desarrollo de procesos digitalizado, una fabricación flexible, una calidad adecuada a cada fase y una gestión ágil de proyectos —una descripción que los servicios CDMO de moléculas pequeñas de Millipore® aportan a cada colaboración farmacéutica—.
Para los usuarios de SYNTHIA®, la parte química comienza desde el principio. Antes de la ampliación de escala. Antes de que se multipliquen los quebraderos de cabeza con las compras. Antes de que una vía «aceptable» se convierta en la vía de la que todos se arrepienten.
Por eso, el desarrollo de medicamentos huérfanos no es solo una tendencia comercial. Es un caso de uso convincente para una mejor retrosíntesis y una mejor selección de vías. SYNTHIA® ayuda a los químicos a avanzar más rápido, pero, lo que es más importante, les ayuda a avanzar con un objetivo claro: comparar vías, reducir los puntos ciegos y seleccionar aquellas que se adapten mejor a las presiones reales del desarrollo.
Los programas de enfermedades raras pueden estar dirigidos a poblaciones reducidas. Pero las decisiones químicas que hay detrás de ellos pueden tener un impacto desmesurado. Y ahí es donde el diseño inteligente de las rutas cobra mayor importancia.
