Cuadernos de recuperación de errores para la síntesis automatizada en ciclos cerrados

La necesidad de recuperación de errores

Incluso con una planificación y automatización avanzadas, la síntesis química sigue siendo una ciencia experimental: los resultados inesperados son inevitables. En un ciclo cerrado (diseñar → sintetizar → analizar → rediseñar), pueden producirse errores en cualquier fase. Una reacción puede fallar, una bomba puede atascarse, un sensor puede producir datos ruidosos o un producto intermedio puede descomponerse. Sin la presencia de la intuición humana, los sistemas autónomos deben confiar en estrategias predefinidas - "guías de recuperación de errores"- para detectar y responder. Estas guías actúan como marcos de contingencia que mantienen la capacidad de adaptación de las plataformas automatizadas, garantizando que se recuperen de forma independiente o que los problemas se agraven con diagnósticos claros.

Tipos de errores en la síntesis automatizada

En la química automatizada son comunes varias categorías de fallos:

• Fallo sintético: Un paso planificado no produce el producto deseado debido a reacciones secundarias, conversión insuficiente o productos intermedios inestables. Cuando esto ocurre al principio de una ruta, los pasos posteriores se vuelven irrelevantes.
• Errores analíticos o de detección: Instrumentos como LC/MS pueden identificar erróneamente productos o pasar por alto especies de baja abundancia, lo que da lugar a falsos negativos o positivos.
• Problemas de manipulación de materiales: Problemas como canales de flujo obstruidos, válvulas defectuosas, cartuchos de reactivos vacíos o precipitados inesperados son frecuentes en configuraciones de alto rendimiento y flujo.
• Desviaciones de las condiciones de reacción: Los excesos de temperatura, la evaporación de disolventes o las fluctuaciones de presión pueden hacer fracasar los experimentos.
  

Cada tipo de fallo exige una respuesta adaptada. Por ejemplo, si falta un Producto clave, el libro de jugadas puede ordenar al sistema que haga una pausa, invoque al planificador de retrosíntesis para encontrar una ruta alternativa y se reinicie, de forma similar a como el GPS recalcula las rutas cuando las carreteras están bloqueadas. De este modo, el software de retrosíntesis se convierte en un aliado en la recuperación, proporcionando soluciones sintéticas alternativas cuando fracasan los intentos iniciales.

Estrategias de respuesta adaptativa

Las plataformas autónomas incorporan cada vez más la supervisión adaptativa. La analítica en línea, como la UV, la cromatografía o la espectroscopia, puede señalar cuándo las reacciones se desvían del comportamiento esperado. En lugar de avanzar a ciegas, los sistemas pueden activar bucles de reintento inteligentes, ajustando la temperatura, ampliando el tiempo de reacción o añadiendo catalizador antes de continuar. Algunas plataformas utilizan rutinas de diseño de experimentos en miniatura para explorar condiciones cercanas hasta lograr un resultado viable.

Si los reintentos fallan, se necesitan medidas más drásticas. Los libros de jugadas pueden ordenar al planificador de IA que proponga una transformación alternativa u omita por completo el paso fallido. Como se ha señalado en perspectivas recientes, la capacidad de revisar rutas sintéticas en tiempo real distingue a las plataformas totalmente autónomas de los flujos de trabajo automatizados estáticos.

Recuperación de errores de hardware

Para los fallos relacionados con el hardware, las soluciones de ingeniería dominan el libro de jugadas. En los sistemas de flujo, los atascos pueden detectarse mediante picos de presión o reducciones del caudal. Los pasos típicos de recuperación incluyen rutinas automatizadas de lavado, cambio a canales de reserva o desvío de mezclas a módulos de enfriamiento. Los sistemas robóticos basados en lotes suelen tener un restablecimiento más sencillo: si falla un vial, el robot puede desecharlo y repetir el paso en un nuevo recipiente. Los cartuchos desechables y las placas de micropocillos aumentan la robustez al localizar los fallos.

Algunas plataformas comerciales emplean viales o cartuchos sellados diseñados para aislar los fallos. Por ejemplo, los sistemas asistidos por microondas pueden poner en cuarentena viales agrietados o defectuosos mientras el resto del experimento continúa sin interrupción. Esta compartimentación evita que problemas localizados hagan descarrilar campañas experimentales enteras.

Elaboración de un manual de recuperación de errores

Las guías de recuperación de errores suelen adoptar la forma de árboles de decisión codificados en software de automatización. Una entrada simplificada podría ser SI no se detecta producto tras el paso 2, ENTONCES aumente el tiempo de reacción en un 50% y vuelva a intentarlo. SI sigue sin detectarse producto, ENTONCES invoque la IA de retrosíntesis para un Paso 2 alternativo. Otra: SI la presión del reactor supera el umbral, ENTONCES parar la bomba y activar la rutina de lavado. SI el lavado falla, ENTONCES abortar y alertar al operador.

Con el tiempo, estos conjuntos de reglas pueden ampliarse gracias a la experiencia. A medida que los sistemas ejecutan más ciclos, los manuales pueden ampliarse con nuevas contingencias, o incluso aprenderse automáticamente mediante aprendizaje automático. El objetivo a largo plazo es una plataforma que mejore por sí misma y perfeccione sus estrategias de recuperación, aprendiendo de los fallos del mismo modo que lo hacen los químicos humanos. A pesar de la creciente tendencia hacia una mayor automatización, es importante señalar que actualmente no existe una integración técnica directa entre SYNTHIA y ninguna plataforma de síntesis automatizada; la experiencia humana sigue siendo esencial, ya que los usuarios tienen que volver a evaluar los planes de retrosíntesis y trasladarlos de nuevo al ordenador.

Supervisión humana y transferencia

Aunque la automatización avanza, la supervisión humana sigue siendo una importante red de seguridad. En la práctica, los fallos repetidos o las anomalías inesperadas suelen escalar a los operadores. Las guías pueden incluir umbrales para saber cuándo parar y alertar a los humanos para que intervengan. Sin embargo, de cara al futuro, los sistemas pueden evolucionar para solucionar los problemas de forma más independiente, recurriendo a bases de datos bibliográficas o a datos experimentales anteriores para proponer soluciones, de forma muy parecida a la consulta de referencias por parte de un investigador humano.

Reflexiones finales sobre la recuperación de errores

Los manuales de recuperación de errores son esenciales para que la automatización de bucle cerrado sea resistente. Al anticipar los modos de fallo e incorporar estrategias adaptativas, las plataformas de síntesis automatizada pueden mantener los experimentos en marcha sin problemas incluso cuando las condiciones se desvían. A medida que estas guías se enriquezcan y se vuelvan más adaptables, los laboratorios de bucle cerrado se acercarán más a la autonomía total, en la que las máquinas no sólo ejecutan la química, sino que también solucionan problemas, se recuperan y mejoran con el tiempo.

Referencias

1. Gao W, Raghavan P, Coley CW. Plataformas autónomas para la síntesis orgánica basada en datos. Nat Commun. 2022 Feb 28;13(1):1075. doi: 10.1038/s41467-022-28736-4. PMID: 35228543; PMCID: PMC8885738.