Estrategias y enfoques clave en el análisis retrosintético
Introducción
El análisis retrosintético subyace al diseño de rutas sintéticas, permitiendo a los químicos trabajar hacia atrás desde moléculas complejas hasta materiales de partida más sencillos y accesibles. Con el tiempo, han surgido diversas estrategias para perfeccionar este proceso, desde técnicas fundamentales basadas en la lógica hasta sofisticados métodos impulsados por la IA. Este artículo esboza los principales enfoques de la retrosíntesis y explora cómo herramientas modernas como la plataforma SYNTHIA® integran estas estrategias para agilizar la planificación de la síntesis.
Estrategia de desconexión clásica
Descripción general
Formalizado por primera vez por E.J. Corey, el enfoque de desconexión es la base de la retrosíntesis tradicional. Los químicos utilizan esta estrategia para identificar enlaces estratégicos en la molécula diana cuya escisión produce precursores más sencillos. Estas "desconexiones" se guían por tipos de reacción conocidos e interconversiones de grupos funcionales.
Características
Las tácticas clave incluyen la detección de grupos funcionales maduros para la transformación, el reconocimiento de motivos simétricos y la propuesta de sintonías idealizadas. El razonamiento basado en el sinthon traduce fragmentos estructurales en equivalentes sintéticos comercialmente disponibles. Este proceso se basa en la lógica química y el pensamiento creativo.
Importancia
El enfoque clásico sigue siendo fundamental, incluso cuando el software automatiza cada vez más la planificación retrosintética. La lógica de la manipulación de grupos funcionales y la desconexión estratégica de enlaces sigue guiando tanto las estrategias manuales como las algorítmicas. SYNTHIA®, por ejemplo, imita este razonamiento en sus aplicaciones de reglas de reacción, manteniendo un puente entre la lógica tradicional y las herramientas digitales.
Enfoques basados en reglas y sistemas expertos
Descripción general
Con la llegada de la informática, los químicos empezaron a codificar conocimientos retrosintéticos en sistemas expertos. Estas plataformas basadas en reglas aplican plantillas de reacción curadas para deconstruir moléculas diana, automatizando la retrosíntesis a partir de transformaciones establecidas.
Características
Planificación de la síntesis basada en reglas utiliza sistemas que funcionan de forma determinista, lo que garantiza la transparencia y la reproducibilidad. Cada transformación sugerida corresponde a un tipo de reacción conocido. Los algoritmos de puntuación pueden dar prioridad a las rutas con menos pasos, mayores rendimientos o mayor sostenibilidad. SYNTHIA® emplea una extensa base de datos de reglas construida a partir de miles de reacciones definidas por expertos.
Importancia
Este enfoque supuso la primera oleada de planificación de síntesis asistida por ordenador. Aceleró el descubrimiento de rutas e hizo más accesibles transformaciones poco conocidas pero válidas. La naturaleza estructurada de los sistemas basados en reglas constituye una base sólida para las plataformas híbridas que combinan el conocimiento experto con las predicciones del aprendizaje automático.
Enfoques basados en IA y aprendizaje automático
Descripción general
Las herramientas modernas de retrosíntesis aprovechan cada vez más la IA y el aprendizaje automático para predecir rutas sintéticas. Estos modelos analizan amplios conjuntos de datos de reacciones para aprender cómo se transforman las moléculas, lo que les permite sugerir estructuras precursoras para un compuesto objetivo.
Características
La retrosíntesis basada en IA suele constar de dos partes: un modelo de un solo paso que sugiere posibles precursores para una molécula determinada y un planificador de varios pasos que los encadena en una ruta sintética completa. Algunas técnicas son la predicción basada en plantillas, los clasificadores de redes neuronales y el aprendizaje basado en grafos. Estrategias de búsqueda como A* o Monte Carlo Tree Search navegan por el complejo espacio de síntesis.
Significado
Estos métodos basados en datos amplían el alcance de la retrosíntesis al identificar nuevas rutas más allá de las reglas definidas por los expertos. Sin embargo, dado que las predicciones de los modelos deben validarse para comprobar su plausibilidad química, plataformas como SYNTHIA® combinan las sugerencias basadas en ML con la validación basada en reglas para garantizar el realismo sintético.
Estrategias lineales frente a convergentes
Retrosíntesis lineal
Una estrategia lineal procede paso a paso, descomponiendo la molécula en una única secuencia. Aunque es sencilla, puede dar lugar a largas rutas sintéticas en las que las pérdidas de rendimiento se acumulan con cada paso adicional.
Retrosíntesis convergente
La síntesis convergente consiste en preparar múltiples fragmentos por separado y ensamblarlos más adelante en la secuencia. Esto reduce la ruta lineal más larga y a menudo mejora el rendimiento global. Desde el punto de vista retrosintético, requiere identificar los intermediarios clave y las desconexiones de ramificación.
Impacto y tendencias
Los datos de la síntesis farmacéutica muestran que las estrategias convergentes dominan la práctica moderna. En la actualidad, las herramientas de planificación admiten la detección de intermedios compartidos y la optimización multiobjetivo. SYNTHIA® incorpora estas características, lo que permite a los químicos explotar computacionalmente las oportunidades convergentes.
Retrosíntesis con estrategias ecológicas y biocatalíticas
Descripción general
La síntesis sostenible es cada vez más importante. La planificación retrosintética incluye ahora consideraciones medioambientales y de seguridad, integrando principios de química verde y alternativas biocatalíticas siempre que sea posible.
Características
La retrosíntesis ecológica da prioridad a las rutas con menos pasos, menos residuos y reactivos más seguros. La biocatálisis, en la que las enzimas sustituyen a los métodos químicos más agresivos, está ganando adeptos. Las plataformas avanzadas anotan las reacciones con parámetros de sostenibilidad o marcan las opciones biocatalíticas. El diseño de rutas para economizar átomos y evitar grupos protectores también es un punto fuerte de las herramientas CASP.
Importancia
Este cambio alinea la planificación de la síntesis con la gestión medioambiental. El énfasis de SYNTHIAénfasis en el diseño ecológico de API se refleja en la capacidad de SYNTHIA®de mostrar opciones más ecológicas, lo que permite a los químicos optimizar no sólo la viabilidad, sino también la sostenibilidad.
Sinergia entre humanos e inteligencia artificial en la planificación retrosintética
Descripción general
Hoy en día, la planificación retrosintética más eficaz surge de la colaboración entre humanos e inteligencia artificial. Esta metaestrategia aprovecha los puntos fuertes de cada uno: la intuición humana y la comprensión contextual, y la búsqueda exhaustiva y el procesamiento de datos de la IA.
Características
Los químicos guían y perfeccionan las rutas generadas por software, combinando la amplitud algorítmica con la profundidad experiencial. Plataformas como SYNTHIA® permiten a los usuarios introducir restricciones, rechazar pasos no deseados y solicitar rutas alternativas, fomentando el codiseño iterativo.
Significado
Esta sinergia maximiza la creatividad, la eficiencia y el sentido práctico. Permite a los químicos resolver problemas complejos más rápidamente y con mayor confianza, garantizando que la retrosíntesis siga siendo tanto una ciencia como un arte.
Conclusión
El análisis retrosintético ha pasado de los ejercicios manuales con lápiz y papel a los flujos de trabajo dinámicos mejorados con IA. Cada estrategia -desconexión clásica, sistemas expertos, aprendizaje automático, planificación convergente y síntesis ecológica- aporta valor al diseño moderno de rutas. Juntas, forman un completo conjunto de herramientas para afrontar los retos de la síntesis. SYNTHIA® ejemplifica esta integración, ofreciendo a los químicos una plataforma inteligente, sensible y sostenible para la exploración retrosintética. Al abarcar todo el espectro de estrategias, los investigadores pueden planificar con mayor rapidez, precisión y conciencia medioambiental, impulsando la química sintética hacia su próxima era.
Referencias
- MilliporeSigma. Superación de retos clave en el Descubrimiento de fármacos. Lab Manager. (2022). https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992
- Watson, I.A., Wang, J. & Nicolaou, C.A. Implementación de un algoritmo de análisis retrosintético. J Cheminform 11, 1 (2019). https://doi.org/10.1186/s13321-018-0323-6
- Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. et al. Accelerated chemical science with AI, Digital Discovery, 3(1). (2024) https://doi.org/10.1039/D3DD00213F
