Libro blanco:

Diseño asistido por ordenador de síntesis sostenibles de productos farmacéuticos y agroquímicos a partir de residuos industriales

Adaptado de
P.Le Pogam, N. Papon, M. A. Beniddir, V. Courdavault, ChemSusChem 2022, 15, e202201125. https://doi.org/10.1002/cssc.202201125
Publicado por cortesía de Wiley.

Los químicos buscan un uso más eficiente de los recursos químicos restantes de las vías sintéticas industriales, aumentando así la sostenibilidad y superando los cuellos de botella en la cadena de suministro de moléculas precursoras. En este trabajo, un método de síntesis computacional de última generación identifica moléculas sintetizables de interés comercial que pueden utilizar como sustratos o precursores uno o varios productos de desecho habituales en los procesos industriales a gran escala. Su clasificación algorítmica de estrategias sintéticas incorpora métricas de química sostenible.

Introducción

Durante las últimas décadas, los químicos están tratando de mejorar la sostenibilidad de los procesos sintéticos industriales a gran escala mediante la reutilización de uno o más de los productos de desecho. De forma análoga a las estrategias de síntesis informatizadas en química analítica, algoritmos informáticos recientes están recopilando listas de residuos industriales de final de proceso que pueden servir como sustratos o precursores durante nuevas vías de síntesis de productos farmacéuticos relevantes. Este proceso se denomina concepto de química circular o química sostenible.

Características de sostenibilidad clasificadas en el módulo de transformación in silico

Incluso un pequeño conjunto de sustratos puede generar vías sintéticas para millones de compuestos factibles. Por ello, los programas informáticos deben clasificar las estrategias sintéticas en función de su simplicidad y sostenibilidad. Un módulo de transformación in silico aprende de más de 10.000 reacciones de una colección propia que incluye información sobre motivos estructurales incompatibles, sustratos admisibles, condiciones sugeridas, reactivos y condiciones típicas. La información adicional utilizada para desarrollar una vía sintética incluye los disolventes sugeridos, el intervalo de temperaturas habitual, la capacidad de las reacciones para realizarse en tándem, los recursos renovables, la abundancia de residuos disponibles en el mercado para reactivos, el origen geográfico de los residuos químicos industriales y la evitación de disolventes problemáticos según criterios sanitarios o medioambientales. La Figura 1 ofrece una descripción general de los programas de Inteligencia artificial (IA) y los metadatos pertinentes considerados durante el desarrollo de productos sintetizables putativos que pueden reutilizar los residuos industriales como bloques de construcción o sustratos y aumentar la sostenibilidad química.

Figura 1. Descripción general de las características, metadatos y pasos de los programas basados en IA para el reciclaje de residuos farmacéuticos del proceso de fabricación A como precursores o reactivos para la fabricación de otros medicamentos. (A) Localización geográfica de todos los residuos químicos considerados. (B) Ilustración que muestra las numerosas generaciones analíticas (Gn) en el proceso iterativo de síntesis hacia delante del programa. Las reglas de reacción expertas (RR) guían la transformación de los compuestos de la generación n a la generación n+1. Tras filtrar los compuestos de ambas generaciones por tamaño y similitud con el producto deseado, los químicos los someten al siguiente análisis sintético de IA basado en las RR. (C) Ilustración de la diversificación exponencial de compuestos durante unas pocas rondas de transformaciones. Los diferentes arcos representan cinco vías sintéticas distintas que comienzan con el mismo producto o productos de desecho y conducen al producto o fármaco deseado. (D) Representación de las vías recuperadas y su clasificación por el uso de sustancias químicas respetuosas con el medio ambiente y la salud, la baja tendencia a las dificultades experimentales (como las reacciones exotérmicas o endotérmicas intensas), la ecología del proceso global (por ejemplo, la intensidad acumulativa de la masa del proceso, la economía atómica), la evitación de reactivos o subproductos tóxicos y el origen geográfico local de los recursos residuales.

Dentro de los programas ICHO y SW, la inclusión del aprendizaje a partir de las reglas químicas expertas en heurística (ICHO+, SW+) sólo mejoró marginalmente la eficacia de los planes sintéticos. La limitación de los programas SW a las reacciones de ajuste del producto (SW2, SW2+) mejoró su rendimiento. Sin embargo, ICHO+ siguió siendo la vía mejor clasificada, probablemente debido a su conocimiento adicional de los sustratos.

El rendimiento de los tres tipos de programas se evaluó en el desarrollo de vías sintéticas que incluían tanto reacciones establecidas experimentalmente como vías sintéticas relativamente avanzadas. En la Figura 2 se comparan los planes de síntesis de cuatro productos complejos desarrollados por los programas ICHO+, SW2+ y SMALLER. ICHO+ ocupó el primer puesto en los planes sintéticos de los cuatro productos: el inhibidor BRD 7/9, el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (+)-sinosutina, el producto natural seimatopolida A y el análogo de prostaglandina bimatoprost.

Figura 2. Comparación del rendimiento de los programas de IA ICHO+, SW2+ y SMALLER en las rutas de síntesis desarrolladas para productos naturales y compuestos de interés médico. Los histogramas situados debajo o encima de cada reacción cuantifican su clasificación: ICHO+ verde; SW2+ azul; SMALLER rosa. Las barras naranjas representan el número de coincidencias de una regla de reacción experta específica. Las clasificaciones medias de toda la ruta aparecen en la parte derecha del panel. Síntesis de (a) inhibidor BRD 7/9, (b) (+)-sinosutina, (c) seimatopolida A y (d) bimatoprost. Los círculos azules indican la protección OH a lo largo de las vías para aclarar el tratamiento de las protecciones de Chematica (SynthiaTM).

Por ejemplo, la plataforma basada en AllChemy también contiene un algoritmo de IA que puede predecir las propiedades moleculares de los compuestos sintéticos. Como segundo ejemplo, SYNTHIATM Retrosynthesis Software puede explorar eficazmente las rutas sintéticas más rentables e innovadoras para producir las moléculas objetivo. Los químicos pueden utilizar opciones de filtrado y visualización de arte para optimizar las rutas sintéticas de los compuestos objetivo. SYNTHIATM permite personalizar los parámetros de búsqueda para evitar o promover reacciones, reactivos o clases de moléculas específicas, incluidos los estereoisómeros deseados. Puede generar una lista de materiales de partida disponibles en el mercado, al tiempo que garantiza la integridad y confidencialidad de los datos de los clientes con la certificación de seguridad de la información ISO/IEC 27001.

El poder del programa de IA

Le Pogam y sus colegas describen el artículo de Wolos et al.[1] que utilizó el programa basado en Allchemy para identificar productos farmacéuticos o agroquímicos sintetizables a partir de 189 residuos químicos. Cada generación sintética del algoritmo compara el producto o productos sintetizados con las sustancias iniciales y las obtenidas en generaciones intermedias (Fig. 1B). Dado que el objetivo es facilitar la síntesis de compuestos de alto valor a partir del residuo específico en un plazo de tiempo eficiente, los investigadores pueden mejorar la eficiencia en la siguiente generación analítica/sintética reteniendo compuestos pequeños para su uso como bloques de construcción y moléculas con similitud estructural con el compuesto sintético objetivo.

Las redes creadas por la IA suelen proporcionar un alto repertorio combinatorio de reacciones diversas que pueden conducir a la síntesis del producto o fármaco objetivo (Fig. 1C). El operador debe establecer un umbral inferior a 100.000 compuestos para mantener unos plazos de cálculo razonables. Las redes creadas por la IA se consultan después de cada generación en relación con diversas variables del proceso que afectan directamente a la seguridad del proceso sintético, su eficiencia, coste y sostenibilidad.

Una meta-puntuación recopila los atributos de la vía sintética y su clasificación refleja también las penalizaciones por atributos no deseados en al menos cinco categorías que se puntúan de 1 (más deseable) a 10 (menos deseable o más perjudicial) (Fig. 1D). Se penaliza el uso de reactivos o disolventes nocivos o problemáticos, ya que se prefiere el uso de reactivos, sustratos, disolventes y bloques de construcción respetuosos con la salud y el medio ambiente. Se penaliza el uso de condiciones de reacción difíciles, como temperaturas extremas, o dificultades experimentales, como reacciones exotérmicas o endotérmicas intensas. También se penaliza la producción de más subproductos y residuos, lo que se conoce como baja economía atómica y a menudo se mide como intensidad de masa de proceso (PMI). Las reacciones preferidas producen la menor cantidad de residuos o subproductos. La PMI compila la masa de todo el material (reactivos, catalizadores, reactivos, disolventes y productos químicos de preparación) en el proceso sintético en relación con el rendimiento del producto aislado. Por último, se prefiere un origen local de los residuos industriales reutilizados para bloques de construcción o sustratos con el fin de reducir los costes de transporte y la interrupción de la cadena de suministro. Por lo tanto, se penalizará la disparidad geográfica entre el residuo industrial y el supuesto usuario.

Un análisis de IA con 189 residuos y siete rondas de transformaciones químicas proporcionó vías sintéticas in silico para 300 millones de compuestos, incluidos 69 fármacos y 98 productos agroquímicos. Wolos et al. [1] identificaron nuevas vías sintéticas para varios objetivos que utilizan productos de desecho del mismo origen en condiciones mayoritariamente benignas y con relativamente pocos pasos. Curiosamente, el programa descrito puede ampliar su desarrollo de vías sintéticas a varios de los medicamentos más prescritos añadiendo 1000 reactivos básicos a los 189 residuos disponibles. Wolos et al.[1] han validado experimentalmente varias de estas vías predichas por ordenador [1].

Resumen

Las herramientas de síntesis por IA descritas ofrecen la posibilidad de predecir rutas sintéticas de diversos compuestos a partir de un conjunto de precursores ampliamente disponibles, incluidos los residuos industriales. El flujo de trabajo actual incorpora el conocimiento expansivo de las reacciones químicas orgánicas y sus metadatos asociados que pueden ser evaluados por su conformidad con las métricas de sostenibilidad y química verde en cada transformación. Estas comprobaciones adicionales ayudan a garantizar que la ruta sintética propuesta para un compuesto objetivo tiene una alta probabilidad de rendimientos industrialmente realistas y proporciona un acceso sostenible a sus precursores. Este flujo de trabajo de IA perfeccionado amplía la red a priori de transformaciones basadas en sustratos de los químicos retrosintéticos para alternar nuevas vías sintéticas que pueden incorporar productos industriales de desecho de origen local.

Referencias

[1] Wołos, A. y otros (2022). Computer-designed repurposing of chemical wastesinto drugs. Nature. DOI: 10.1038/s41586-022-04503-9.