Síntesis orgánica basada en inteligencia artificial: ¿hacia la síntesis autónoma?

Adaptado de
C. Empel, R. M. Koenigs, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 17114. https://doi.org/10.1002/anie.201911062
Publicado con la cortesía de Wiley.

La creatividad y la disciplina meticulosa de los químicos orgánicos han permitido la síntesis orgánica de moléculas complejas durante décadas y su síntesis se conoce a menudo como "el arte de la síntesis." Se están desarrollando y perfeccionando algoritmos de inteligencia artificial no sólo para realizar búsquedas bibliográficas y análisis retrosintéticos, sino también para identificar y clasificar posibles rutas de síntesis que incluyan las condiciones de reacción. Embel y Koenigs analizan un reciente artículo de Science que combina el desarrollo de planes sintéticos para moléculas pequeñas basado en inteligencia artificial (IA) con un proceso de síntesis automatizado desarrollado por IA. También discuten sus limitaciones y destacan futuras innovaciones para mejorar los beneficios de la producción de síntesis orgánica dirigida por IA.


Introducción

Tradicionalmente, la síntesis total de moléculas complejas, incluida la síntesis orgánica, implica creatividad, una evaluación meticulosa de cada paso para obtener el producto deseado y un proceso reiterativo para modificar las reacciones en función de propiedades bioquímicas o biológicas específicas (por ejemplo, biodisponibilidad, solubilidad) y optimizar los rendimientos. La IA se utiliza para proponer metodologías de reacción, como nuevas vías para la síntesis de compuestos. Empel y Koenigs sugieren que el siguiente paso evolutivo de la IA sería la síntesis automatizada en varios pasos de moléculas complejas. Aunque similares, la síntesis automatizada y la autónoma se diferencian por la necesidad de intervención humana. Durante la síntesis automatizada, la intervención humana es necesaria para definir umbrales, límites, parámetros de reacción y protocolos de síntesis en los archivos de reacción. En comparación, la síntesis autónoma es un proceso sintético autónomo que se ajusta a los parámetros circundantes, como la estereoselectividad y el rendimiento de la reacción, sin intervención humana.

Limitaciones del análisis retrosintético tradicional y la síntesis automatizada

Sin el apoyo de la IA, los químicos pueden pasar por alto fácilmente combinaciones pertinentes de sustratos novedosos, optimización de la reacción, diseño de catalizadores mejorados y reacciones novedosas en el corpus de literatura química en rápida expansión. Todas las disciplinas de las ciencias químicas consideran que la síntesis de moléculas pequeñas es un cuello de botella y la síntesis automatizada a demanda puede ayudar a superar este reto.

Los compuestos poco solubles plantean retos adicionales en los flujos de trabajo automatizados y a menudo requieren más intervención humana para mejorar el proceso debido a la obstrucción de los canales. Las predicciones sobre la solubilidad de los reactivos en el plan de síntesis propuesto siguen siendo limitadas, lo que dificulta la ejecución Artículo 18 Verde de algunas rutas sintéticas. Las reacciones que requieren o dan lugar a temperaturas subambientales suelen necesitar también el asesoramiento de un químico experto para mantener un flujo de trabajo eficiente. Tras la síntesis automatizada, será necesaria la purificación por lotes del compuesto final, que puede requerir equipos especiales, como columnas específicas.

AI-Planificación de rutas de síntesis y síntesis automatizada

Embel y Koenigs resumen el reciente artículo de Jamison y Jensen y sus colegas [1]. Combinaron la planificación retrosintética asistida por ordenador y un aparato de flujo reconfigurable robóticamente para proporcionar síntesis bajo demanda de moléculas pequeñas (50-750 g/ mol), como se resume en la Figura 1. El sistema sigue requiriendo la intervención humana para complementar el algoritmo sintético de IA con consideraciones prácticas (por ejemplo, estereoquímica precisa y elección de disolventes) que ayuden a optimizar el proceso de síntesis de múltiples pasos.

La IA aprende principios de diseño a partir de una búsqueda bibliográfica en bases de datos que incluyen reacciones de retrosíntesis y reacciones de compuestos relacionados para diseñar una o varias rutas sintéticas. Los planes propuestos incluyen condiciones de reacción, precursores, enzimas (según sea necesario), catalizadores, sustratos, precursores y subproductos en cada uno de los pasos. AI también proporciona una estimación de la viabilidad de cada plan sintético propuesto para que los químicos puedan elegir el plan más adecuado para la automatización, a menudo en microfluidos, con la intención de escalar el proceso. Después de que la IA desarrolle un plan de síntesis in silico a partir de las bases de datos de reacciones y compuestos, los químicos utilizan sus conocimientos expertos en síntesis para refinar los archivos de recetas químicas y las configuraciones experimentales y de plataforma. Los químicos ajustan los archivos de recetas para superar cualquier insuficiencia de los sistemas de flujo microfluídicos antes de que se utilice en una bahía química del sistema automatizado. Así, las aportaciones de los químicos facilitan la implementación robótica de la síntesis multipaso propuesta, lo que supone un paso importante hacia la síntesis escalable.

Jamison, Jensen y sus colegas utilizaron esta estrategia para predecir las rutas de síntesis de novo de 15 moléculas pequeñas, modificar los archivos de recetas pertinentes y automatizar su síntesis mediante flujos de trabajo microfluídicos [1]. Los 15 compuestos incluyen el antiinflamatorio no esteroideo (AINE) celecoxib, el anticoagulante warfarina y el profármaco inhibidor de la ECA quinapril. La figura 2 (panel superior) muestra el proceso de síntesis del antiinflamatorio no esteroideo (AINE) celecoxib (estructura 1). Las dos primeras naves de reacción controladas por robot llevaron a cabo la condensación de Claisen de 4-metil acetofenona (2) con trifluoroacetato de metilo (3). Otra cámara de reacción controlada por robot llevó a cabo la condensación final del intermedio con hidracina (4) y produjo celecoxib.