Introduzione

 

Gli strumenti di retrosintesi in-silico sono preziosi nei moderni flussi di lavoro per la scoperta di farmaci, in quanto accelerano la progettazione di percorsi e la generazione di ipotesi. Tuttavia, sebbene queste piattaforme consentano una rapida esplorazione delle possibilità sintetiche, i loro risultati non sono infallibili. Senza un'attenta supervisione, i chimici possono accettare piani non ottimali o poco pratici, causando inefficienze o veri e propri fallimenti in laboratorio. Questo articolo esamina cinque comuni errori di analisi di retrosintesi e offre una guida pratica per affrontarli.

 

Errore 1 - Complicare eccessivamente la via sintetica

 

Descrizione: Sebbene gli strumenti di retrosintesi siano in grado di generare rapidamente diverse opzioni sintetiche, talvolta possono proporre sequenze inutilmente complesse. Questi percorsi possono includere passaggi evitabili, come cicli di protezione/deprotezione ridondanti o deviazioni indirette, che in pratica non sono sempre ottimali.

Impatto: Senza una supervisione strategica, i percorsi generati dal software possono includere strategie di protezione incoerenti o non necessarie, che non tengono conto dell'ortogonalità dei passaggi o della pianificazione a lungo termine. Ad esempio, uno strumento CASP potrebbe introdurre un gruppo di protezione in un passaggio e suggerire di rimuoverlo poco dopo, senza considerare se sarebbe stato possibile mantenerlo in più passaggi o evitarlo del tutto. Questa logica frammentata può aumentare la complessità operativa, il numero di passaggi e il rischio di fallimento in laboratorio.

Come evitare: I chimici devono considerare il percorso nel suo complesso per costruire una strategia coesiva del gruppo di protezione e ridurre al minimo le conversioni non necessarie. Il perfezionamento iterativo del percorso per eliminare le operazioni non necessarie garantisce un percorso più efficiente verso l'obiettivo.

 

Errore 2 - Ignorare la fattibilità della reazione e le reazioni collaterali

 

Descrizione: La retrosintesi computazionale spesso presuppone condizioni idealizzate e non segnala le reazioni collaterali, i passaggi a basso rendimento o i rischi operativi. Gli utenti possono fidarsi delle reazioni suggerite senza convalidarne la praticità.

Impatto: Prodotti collaterali imprevisti o rese scarse possono compromettere la praticabilità del percorso. Ad esempio, lo scambio litio-alogeno potrebbe essere proposto senza tenere conto dei rischi di omocoppia in determinate condizioni. Queste sviste possono far deragliare l'esecuzione della sintesi.

Come evitare: Incrociare le reazioni proposte con i precedenti della letteratura o con i database delle reazioni. Piattaforme come SYNTHIA® possono fornire suggerimenti di idee, ma i chimici devono comunque verificare la solidità della reazione. Anche la consultazione di colleghi o di chimici di processo può far emergere limiti pratici fin dalle prime fasi della pianificazione.

 

Errore 3 - Trascurare la stereochimica e la chiralità

 

Descrizione: Alcuni strumenti CASP non gestiscono adeguatamente i centri chirali, dando luogo a proposte racemiche o a risultati stereochimici non specificati.

Impatto: Nello sviluppo di un farmaco, produrre l'enantiomero sbagliato o un racemato invece di un singolo stereoisomero può rendere il percorso inadatto. Ignorare il controllo stereochimico nelle fasi chiave può rendere necessarie costose rielaborazioni o impegnative fasi di purificazione.

Come evitarlo: Definire esplicitamente i vincoli stereochimici durante la pianificazione. Favorire le vie che incorporano catalizzatori chirali, ausiliari o blocchi di costruzione enantiopuri. I chimici devono assicurarsi che ogni passaggio mantenga o introduca la corretta stereochimica con una selettività giustificata.

 

Errore 4 - Mancata verifica della disponibilità di materiali di partenza

 

Descrizione: Alcune piattaforme di retrosintesi generano percorsi che terminano con intermedi che si presume siano "materiali di partenza", ma che in realtà non sono acquistabili. Molti strumenti limitano la profondità della retrosintesi (ad esempio, si fermano dopo tre o quattro passaggi), senza convalidare se i frammenti terminali sono davvero disponibili in commercio. Questo può portare a piani di sintesi che sembrano completi ma che alla fine si basano su composti inaccessibili.

Impatto: Se i materiali "di partenza" proposti non sono reperibili, il percorso diventa non perseguibile e richiede riprogettazioni dell'ultimo minuto o sintesi aggiuntive a monte. Inoltre, affidarsi ai cataloghi virtuali - comuni in alcune piattaforme - può introdurre composti con lunghi tempi di attesa o di incerta fattibilità sintetica, ritardando ulteriormente i progressi.

Come evitarlo: Confermare sempre la disponibilità dei building block proposti utilizzando database di fornitori in tempo reale o sistemi di inventario interni. SYNTHIA® offre un vantaggio in questo senso, integrando cataloghi commerciali verificati e garantendo che i materiali di partenza suggeriti siano composti reali e ordinabili piuttosto che voci teoriche. In alcuni casi, gli strumenti CASP possono persino evidenziare materiali di partenza che i chimici potrebbero aver trascurato, semplificando il percorso e saltando i passaggi non necessari. Sfruttare questa capacità richiede un equilibrio tra la fiducia nel software e la verifica attraverso i canali di approvvigionamento.

 

Errore 5 - Eccessivo affidamento al software senza il giudizio di un esperto

 

Descrizione: Un rischio diffuso è quello di considerare i risultati del CASP come autorevoli piuttosto che come consulenti. Gli algoritmi possono trascurare le disconnessioni umane creative o proporre percorsi allineati alle funzioni di punteggio e non ai vincoli pratici.

Impatto: La fiducia cieca nel software può portare a scelte non ottimali, come ad esempio tipi di reazione oscuri o percorsi tortuosi che un chimico esperto eviterebbe. Può anche nascondere opportunità di semplificazione o di migliore allineamento con le priorità del progetto (ad esempio, costi, sicurezza).

Come evitarlo: Mantenere un approccio umano in ogni fase. Gli strumenti di retrosintesi sono più efficaci come ausili all'ideazione, non come sostituti dell'esperienza chimica. I chimici apportano un contesto critico che gli algoritmi non hanno: la conoscenza pratica della stabilità dei reagenti, dei limiti delle apparecchiature, dei problemi di scalabilità e del comportamento delle reazioni nel mondo reale. L'incorporazione di questa esperienza di laboratorio permette agli utenti di identificare proposte irrealistiche, semplificare i percorsi e anticipare le sfide a valle. Il confronto di più percorsi generati da CASP e il loro perfezionamento in base alle realtà del laboratorio e agli obiettivi strategici assicurano che il percorso selezionato non sia solo teoricamente valido, ma anche praticamente fattibile. In definitiva, le sintesi di maggior successo emergono dalla sinergia tra ampiezza computazionale e giudizio umano.

 

Riflessioni conclusive

 

Mentre piattaforme di retrosintesi in-silico come SYNTHIA® stanno trasformando la pianificazione sintetica, il loro uso efficace richiede un impegno critico da parte degli utenti. Evitare le insidie più comuni, dall'eccessiva complicazione del percorso alla negligenza stereochimica, garantisce che i progetti computazionali si traducano in percorsi praticabili in laboratorio. I risultati migliori si ottengono quando l'intelligenza artificiale e l'intuizione umana lavorano di concerto, combinando la portata dell'algoritmo con l'intuizione chimica per creare sintesi pratiche, innovative ed efficienti.

 

Riferimenti

1. Maziarz K, Tripp A, Liu G, et al. Re-evaluating Retrosynthesis Algorithms with Syntheseus. arXiv. (2023).https://arxiv.org/html/2310.19796v3
2. Torren-Peraire, P., Verhoeven, J., Herman, D. et al. Improving route development using convergent retrosynthesis planning. J Cheminform 17, 26 (2025).https://doi.org/10.1186/s13321-025-00953-1
3. MilliporeSigma. Superare le sfide principali nella Scoperta di farmaci. Lab Manager. (2022).https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992