Introduzione

 

I building block chimici sono i substrati su cui vengono costruite le vie sintetiche. Nell'analisi retrosintetica, i chimici decostruiscono una molecola target attraverso una serie di disconnessioni logiche fino a raggiungere precursori più semplici e facilmente disponibili. La fattibilità e la creatività di queste vie sintetiche sono direttamente influenzate dalla disponibilità e dalla diversità dei precursori. L'accesso a un'ampia gamma di composti commercialmente accessibili consente ai chimici di progettare vie sintetiche nuove, efficienti e più brevi, un vantaggio che diventa particolarmente critico negli ambienti veloci della scoperta e dello sviluppo di farmaci.

 

Il ruolo dei Building Block chimici nella pianificazione della retrosintesi

 

La retrosintesi, come approccio strategico allaPianificazione della sintesiruota attorno alla riduzione di molecole complesse a costituenti più semplici. L'obiettivo finale è quello di identificare un percorso praticabile che termini con Building Block chimici disponibili in commercio o facilmente sintetizzabili. Questi reagenti finali servono come ancoraggi critici per la fattibilità del percorso.

Tradizionalmente, la retrosintesi dipendeva molto dall'intuizione e dall'esperienza dei chimici sintetici. Tuttavia, i moderni strumenti di pianificazione della sintesi assistita da computer (CASP), come la piattaforma SYNTHIA® , estendono questa capacità esplorando algoritmicamente numerose strategie di disconnessione. Queste piattaforme danno priorità ai percorsi retrosintetici che si concludono con i building block disponibili. Se un percorso proposto termina con un composto non reperibile, viene classificato come "irrisolto", sottolineando l'importanza di librerie di building block robuste e accessibili nella pianificazione computazionale per l'ottimizzazione della sintesi.ottimizzazione della sintesi.

 

Ampliare le librerie chimiche per sbloccare nuove vie di sintesi

 

L'aumento della diversità delle biblioteche di composti derivati modifica radicalmente lo spazio delle soluzioni a disposizione degli algoritmi di retrosintesi. Un vasto catalogo di materiali di partenza aumenta la probabilità di identificare disconnessioni più creative e non ovvie. SYNTHIA®, ad esempio, integra un database di oltre 12 milioni di composti disponibili in commercio, ampliando in modo significativo lo spazio per soluzioni sintetiche innovative.

Questa capacità di identificare percorsi attraverso intermedi meno convenzionali ma disponibili è trasformativa. Ad esempio, piuttosto che sintetizzare un frammento chiave attraverso sequenze multi-step, i chimici potrebbero scoprire che il frammento esiste come blocco di costruzione acquistabile. In questi casi, la sintesi può essere compressa, risparmiando tempo e risorse. Gli strumenti computazionali consentono un rapido screening di questo spazio chimico ampliato, valutando sistematicamente nuovi percorsi che sarebbe impraticabile esplorare manualmente.

 

Sfide nella selezione e nell'accessibilità dei building block chimici

 

Nonostante la promessa di vaste librerie di building block, rimangono delle sfide pratiche. La disponibilità deve essere interpretata non solo come "esiste in un database", ma come "accessibile a costi, purezza e tempi ragionevoli". I piani generati dal computer possono talvolta proporre intermedi teoricamente validi ma commercialmente non praticabili. L'integrazione di database di fornitori aggiornati e di dati sui costi è essenziale per superare questa limitazione.

SYNTHIA® risolve questo problema incorporando metadati sugli acquisti e "ricette" procedurali per ogni percorso proposto. Queste includono elenchi di reagenti, solventi e condizioni, offrendo ai chimici informazioni utili per l'implementazione su scala di laboratorio. Inoltre, la piattaforma può filtrare i percorsi in base a vincoli definiti dall'utente, come le scorte interne o i requisiti normativi. Questa funzionalità garantisce che le sintesi generate non siano solo teoricamente eleganti, ma anche praticamente eseguibili.

 

Scoperta di Building Block Chimici assistita dall'intelligenza artificiale con SYNTHIA®

 

L'intelligenza artificiale aumenta la pianificazione retrosintetica consentendo un'enumerazione esaustiva e imparziale delle possibili disconnessioni. SYNTHIA® impiega un motore ibrido che combina regole curate di esperti con modelli di apprendimento automatico per navigare in reti di reazione complesse. Questo approccio aumenta la probabilità di scoprire percorsi innovativi che si concludono con blocchi costruttivi validi.

Un vantaggio chiave dei sistemi guidati dall'intelligenza artificiale è la capacità di confrontare più scenari di percorso utilizzando metriche quantitative: numero di passaggi, complessità della sintesi e probabilità complessiva di successo. I percorsi che coinvolgono blocchi di costruzione rari o non convenzionali possono ancora ottenere un punteggio favorevole se producono risultati più efficienti. I chimici hanno così la possibilità di prendere in considerazione strategie che si discostano dal pensiero convenzionale, supportate da una solida convalida computazionale. Nel benchmarking comparativo, SYNTHIA® ha dimostrato prestazioni superiori nel generare sintesi attuabili su diversi target.

 

Considerazioni sulla sostenibilità e sulla Chimica verde

 

I moderni strumenti di retrosintesi incorporano anche i principi della Chimica verde, tra cui metriche come l'economia dell'atomo.compresi parametri come l'economia dell'atomo. La selezione dei building block è sempre più influenzata dall'impronta ambientale di reagenti e intermedi. SYNTHIA® consente una pianificazione della sintesi consapevole della sostenibilità, etichettando i blocchi di costruzione con indicatori di impatto ambientale, aiutando gli utenti a dare priorità ai percorsi con un costo ecologico inferiore.

Inoltre, affidare la preparazione di intermedi complessi a fornitori con processi produttivi certificati ecologici può ridurre ulteriormente i rifiuti di laboratorio e il consumo energetico. Al contrario, i percorsi che fanno affidamento su precursori pericolosi o non sostenibili possono essere privati delle priorità. L'integrazione dei dati di provenienza dei prodotti chimici con le valutazioni di sostenibilità consente di realizzare progetti di sintesi non solo innovativi ed efficienti, ma anche responsabili dal punto di vista ambientale.

 

Riflessioni conclusive

 

L'accesso a una libreria completa, diversificata e accessibile in tempo reale dilibreria di Building Block chimici completa, diversificata e accessibile in tempo reale sta ridisegnando la strategia di retrosintesi. La convergenza di solidi strumenti CASP e di ampi database di building block - esemplificata dalla piattaforma SYNTHIA® - sta consentendo ai chimici di esplorare nuove regioni dello spazio chimico, di semplificare la pianificazione della sintesi e di accelerare le pipeline di sviluppo dei composti. Integrando costi, disponibilità e sostenibilità nella logica retrosintetica, piattaforme come SYNTHIA® rappresentano un nuovo standard nella progettazione di sintesi intelligenti.

 

Riferimenti

1. Torren-Peraire, P., Verhoeven, J., Herman, D. et al. Improving route development using convergent retrosynthesis planning. J Cheminform 17, 26 (2025).https://doi.org/10.1186/s13321-025-00953-1
2. Watson, I.A., Wang, J. & Nicolaou, C.A. Implementazione dell'algoritmo di analisi retrosintetica. J Cheminform 11, 1 (2019).https://doi.org/10.1186/s13321-018-0323-6
3. Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. et al. Accelerated chemical science with AI, Digital Discovery, 3(1). (2024)https://doi.org/10.1039/D3DD00213F