Da un bersaglio terapeutico per le malattie rare a un percorso consolidato: ecco come il software di retrosintesi SYNTHIA® può essere d’aiuto
 

I programmi relativi ai farmaci orfani si rivolgono a piccole popolazioni di pazienti, ma le molecole stesse possono comunque avere un elevato peso molecolare, essere strutturalmente complesse e richiedere sintesi in più fasi che necessitano di una profonda competenza chimica. 

Inoltre, poiché questi programmi spesso seguono percorsi normativi accelerati, i tempi a disposizione per la progettazione del percorso, la selezione dei materiali e la comprensione del processo possono ridursi rapidamente. 

È proprio per questo che lo sviluppo dei farmaci orfani è così rilevante per gli utenti del software di retrosintesi SYNTHIA®.

Per i chimici che lavorano nella ricerca, nello sviluppo dei processi o nel trasferimento tecnologico, i programmi sui farmaci orfani pongono una sfida molto specifica: è necessario prendere decisioni oculate sul percorso sintetico in una fase precoce, spesso con tempi limitati e poco margine di manovra. SYNTHIA® è progettato proprio per questo momento. Vi aiuta a esplorare i percorsi, a confrontare le alternative e a passare più rapidamente dalla domanda “Possiamo produrlo?” a “Qual è il modo migliore per produrlo ora?”.

Perché lo sviluppo dei farmaci orfani è più importante che mai
 

Le malattie rare sono generalmente definite come patologie che colpiscono da 4 a 6 persone su 10.000, e la designazione come farmaco orfano può comportare incentivi quali l’esclusiva di mercato, crediti d’imposta per la ricerca clinica qualificata e l’esonero dalle tariffe di registrazione della FDA.
Questa combinazione di fattori ha reso lo sviluppo dei farmaci orfani una delle principali priorità strategiche nel settore biofarmaceutico. Infatti, l’articolo allegato sottolinea che circa il 44% delle sperimentazioni cliniche globali riguarda le malattie rare. E il mercato sta crescendo rapidamente. Si prevede che il settore dei farmaci orfani crescerà a un tasso di crescita annuale composto (CAGR) superiore al 10% fino al 2030, rispetto al 7,5% dei farmaci non orfani.

Ma per i chimici, la questione non riguarda solo la crescita del mercato. Riguarda ciò che tale crescita comporta in laboratorio:

  • più programmi su piccola scala ma di alto valore
  • maggiore pressione per ridurre i rischi nelle fasi iniziali
  • maggiore necessità di un approccio ai processi scalabile e flessibile
  • maggiore richiesta di decisioni chimiche che favoriscano sia la velocità che la futura producibilità
  • In altre parole: meno tempo per i vicoli ciechi.

Il ruolo di SYNTHIA®
 

In questo articolo tecnico, il team dei servizi CDMO per piccole molecole di Millipore® attinge alla propria esperienza nel supportare le aziende farmaceutiche nello sviluppo di farmaci orfani — e al ruolo che SYNTHIA® svolge in tale contesto — per illustrare come la ricerca di percorsi assistita dalla digitalizzazione e il processo decisionale basato sui dati aiutino a identificare percorsi scalabili e a definire più rapidamente le condizioni di reazione ottimali. È proprio qui che entra in gioco SYNTHIA®.

Sviluppato nel corso di due decenni, SYNTHIA® accelera lo sviluppo di percorsi sintetici utilizzando regole codificate da esperti, basate su trasformazioni chimiche comprovate e sull’accesso a un ampio catalogo di materiali di partenza e elementi costitutivi disponibili in commercio.

Consente ai chimici di pianificare automaticamente percorsi per molecole bersaglio nuove e già pubblicate, generare fino a 50 opzioni di percorso e identificare i mattoni disponibili in commercio sin dalle prime fasi del processo. 

Per i programmi relativi ai farmaci orfani, questo aspetto è fondamentale poiché la selezione del percorso sintetico raramente si limita a un semplice esercizio di “realizzazione una tantum”. Il primo percorso scelto potrebbe dover supportare:

  • un rapido lavoro di fattibilità
  • un accesso rapido a piccoli lotti clinici
  • un’ottimizzazione futura
  • un eventuale scale-up o scale-out
  • un controllo più rigoroso sui costi di produzione e sul carico di purificazione 

Cosa significa questo in pratica per i chimici
 

Un buon percorso per i farmaci orfani non è sempre quello più breve. E non è nemmeno sempre il più economico sulla carta.
A volte il percorso migliore è quello che:

  • evita una trasformazione instabile
  • parte da un intermedio reperibile sul mercato
  • riduce le complesse manipolazioni dei gruppi protettivi
  • elimina un collo di bottiglia nella purificazione
  • utilizza una chimica che il tuo team può scalare con sicurezza
  • mantiene aperte le opzioni quando il programma accelera improvvisamente più del previsto

SYNTHIA® è utile in questo contesto perché consente di confrontare i percorsi in modo strutturato. È possibile inserire una molecola bersaglio, generare percorsi retrosintetici alternativi e affinare i risultati in base a criteri quali il prezzo del materiale di partenza, il numero di passaggi, la somiglianza dei percorsi, i gruppi protettivi e le reazioni o molecole desiderate o indesiderate.È inoltre possibile personalizzare le ricerche per includere le strategie chimiche preferite, escludere reagenti o tipi di reazione indesiderati, definire limiti di prezzo e integrare composti presenti nell’inventario proprietario. Questa combinazione è particolarmente rilevante nello sviluppo di farmaci orfani, dove i chimici devono spesso trovare un equilibrio tra tre fattori contemporaneamente:

Vantaggi

VELOCITÀ ADESSO

Hai bisogno di materiale in tempi rapidi per la fase di ricerca o di sviluppo iniziale. 

SCALABILITÀ IN UN SECONDO MOMENTO

Non è il caso di legarsi a un percorso che si riveli faticoso da seguire durante lo sviluppo.

RISCHI IN TUTTO IL TESTO

È necessario individuare i problemi di natura sintetica prima che si trasformino in problemi di programma.

D’analisi del percorso allo sviluppo di processi più efficienti
 

I chimici dei servizi CDMO per piccole molecole di Millipore® sottolineano nel loro articolo tecnico che la progettazione dei processi dovrebbe essere effettuata “tenendo presente l’obiettivo finale”, includendo la strategia di purificazione, le opportunità di 

cristallizzazione e valutazioni di scalabilità in silico che riducono i costi e i tempi rispetto al ricorso esclusivo alla chimica umida. SYNTHIA® non si limita a proporre una sintesi plausibile, ma aiuta i chimici a valutare la qualità dei percorsi sin dalle prime fasi. Grazie alle sue funzionalità di filtraggio, classificazione e visualizzazione, gli utenti possono esaminare i percorsi, confrontare le strategie di disconnessione e concentrarsi sui percorsi che meglio si adattano ai vincoli del progetto. Può inoltre aiutare gli utenti a identificare le materie prime disponibili in commercio e a creare liste della spesa direttamente dai percorsi selezionati. 

Questo è importante nel campo dei farmaci orfani, poiché un numero ridotto di pazienti non implica una bassa complessità. Anzi, questi programmi richiedono spesso decisioni più precise in una fase precoce. Un percorso che sembra accettabile nella prima settimana può creare seri problemi entro il terzo mese se dipende da input costosi, isolamenti complessi o reazioni chimiche poco affidabili.

Perché questo aspetto è particolarmente rilevante nei programmi accelerati
 

I programmi relativi ai farmaci orfani si intersecano spesso con percorsi di sviluppo accelerati quali Fast Track, Breakthrough Therapy, Priority Review e Accelerated Approval. Quando ciò accade, le tempistiche relative alla chimica possono subire una compressione.

Lo sviluppo non rallenta solo perché l’individuazione dei percorsi è difficile. Anzi, accelera comunque. E questo cambia ciò che i chimici si aspettano da un software.

Non serve un altro database statico. Serve uno strumento pratico per la progettazione di percorsi che ti aiuti a:

  • esplorare rapidamente le opzioni
  • identificare i building block disponibili in commercio
  • per perfezionare le vie di sintesi in base ai propri vincoli
  • sostenere scelte di sintesi più ecologiche ed efficienti
  • collaborare con i colleghi attorno a una strategia di sintesi condivisa

SYNTHIA® è stata progettata proprio per questo tipo di flusso di lavoro. È complementare agli strumenti presenti in letteratura, ma va oltre i precedenti pubblicati, aiutando i chimici a generare idee di percorsi che non si limitino a ciò che è già stato pubblicato o a ciò che una persona riesce a ricordare in una giornata frenetica. Questo può rappresentare un vero vantaggio quando si lavora su un bersaglio terapeutico legato a una malattia rara, con caratteristiche strutturali insolite e pochissimo margine per sprechi di energie.

Il quadro generale: decisioni più rapide, chimica migliore
 

L’articolo tecnico sui farmaci orfani sottolinea un punto fondamentale: il successo di questi programmi dipende da competenze chimiche specializzate, sviluppo digitalizzato dei processi, produzione flessibile, qualità adeguata alla fase di sviluppo e gestione agile dei progetti – una descrizione che i servizi CDMO per piccole molecole di Millipore® garantiscono in ogni partnership farmaceutica.

Per gli utenti di SYNTHIA®, l’aspetto chimico entra in gioco sin dall’inizio. Prima del scale-up. Prima che i grattacapi legati all’approvvigionamento si moltiplichino. Prima che un percorso “accettabile” diventi quello di cui tutti si pentiranno.

Ecco perché lo sviluppo dei farmaci orfani non è solo una tendenza commerciale. È un caso d’uso convincente per una migliore retrosintesi e una migliore selezione dei percorsi. SYNTHIA® aiuta i chimici ad agire più rapidamente, ma soprattutto li aiuta ad agire con intenzionalità: confrontando percorsi, riducendo i punti ciechi e selezionando percorsi che siano meglio allineati alle pressioni di sviluppo del mondo reale.

I programmi sulle malattie rare possono rivolgersi a piccole popolazioni. Ma le decisioni chimiche che stanno alla base possono avere un impatto enorme. Ed è proprio qui che la progettazione intelligente dei percorsi acquista la massima importanza.