Playbook di recupero degli errori per la sintesi automatizzata in cicli chiusi

La necessità di un recupero degli errori

Anche con la pianificazione avanzata e l'automazione, la Sintesi chimica rimane una scienza sperimentale: i risultati imprevisti sono inevitabili. In un ciclo chiuso (progettare → sintetizzare → analizzare → riprogettare), gli errori possono verificarsi in qualsiasi fase. Una reazione può fallire, una pompa può intasarsi, un sensore può produrre dati rumorosi o un intermedio può decomporsi. Senza l'intuizione umana, i sistemi autonomi devono affidarsi a strategie predefinite - i "playbook di recupero degli errori" - per individuare e rispondere. Questi playbook agiscono come quadri di emergenza che mantengono le piattaforme automatizzate adattive, assicurando che si riprendano in modo autonomo o che si aggravino i problemi con una diagnostica chiara.

Tipi di errori nella sintesi automatica

Diverse categorie di errori sono comuni nella chimica automatizzata:

• Errore di sintesi: Un passaggio pianificato non produce il prodotto desiderato a causa di reazioni collaterali concorrenti, conversione insufficiente o intermedi instabili. Quando ciò accade all'inizio di un percorso, le fasi successive diventano irrilevanti.
• Errori analitici o di rilevamento: Strumenti come la LC/MS possono identificare erroneamente i prodotti o mancare specie a bassa abbondanza, causando falsi negativi o positivi.
• Problemi di gestione dei materiali: Problemi come canali di flusso intasati, valvole difettose, cartucce di reagenti vuote o precipitati inaspettati sono frequenti nelle configurazioni High-Throughput e a flusso.
• Deviazioni delle condizioni di reazione: Il superamento della temperatura, l'evaporazione del solvente o le fluttuazioni di pressione possono far deragliare gli esperimenti.
  

Ogni tipo di guasto richiede una risposta personalizzata. Ad esempio, se manca un prodotto chiave, il playbook può indicare al sistema di fermarsi, invocare il pianificatore di retrosintesi per un percorso alternativo e ripristinare, in modo simile a come il GPS ricalcola i percorsi quando le strade sono bloccate. In questo modo, il software di retrosintesi diventa un alleato nel recupero, fornendo soluzioni sintetiche alternative quando i tentativi iniziali falliscono.

Strategie di risposta adattiva

Le piattaforme autonome incorporano sempre più spesso un monitoraggio adattivo. Le analisi in linea, come l'UV, la cromatografia o la spettroscopia, possono segnalare quando le reazioni si discostano dal comportamento previsto. Invece di avanzare alla cieca, i sistemi possono attivare cicli di riprova intelligenti, regolando la temperatura, prolungando il tempo di reazione o aggiungendo catalizzatori prima di procedere. Alcune piattaforme utilizzano routine di progettazione di esperimenti in miniatura per esplorare condizioni vicine fino a ottenere un risultato valido.

Se i tentativi falliscono, sono necessarie misure più drastiche. I playbook possono indicare al pianificatore dell'intelligenza artificiale di proporre una trasformazione alternativa o di bypassare completamente la fase fallita. Come è stato osservato in recenti prospettive, la capacità di rivedere le vie sintetiche in tempo reale distingue le piattaforme completamente autonome dai flussi di lavoro automatizzati statici.

Recupero degli errori hardware

Per i guasti legati all'hardware, le soluzioni ingegneristiche dominano il libro dei giochi. Nei sistemi a flusso, gli intasamenti possono essere rilevati tramite picchi di pressione o riduzione della portata. Le tipiche fasi di recupero comprendono routine di lavaggio automatizzate, passaggio a canali di riserva o deviazione delle miscele verso moduli di spegnimento. I sistemi robotizzati basati su batch hanno spesso un reset più semplice: se una fiala si rompe, il robot può scartarla e ripetere la fase in un nuovo recipiente. Le cartucce monouso e le piastre per micropozzetti aumentano la robustezza localizzando i guasti.

Alcune piattaforme commerciali utilizzano fiale o cartucce sigillate progettate per isolare i guasti. Ad esempio, i sistemi a microonde possono mettere in quarantena le fiale incrinate o difettose mentre il resto dell'esperimento prosegue senza interruzioni. Questa compartimentazione impedisce che problemi localizzati facciano deragliare intere campagne sperimentali.

Sviluppo di un playbook per il recupero degli errori

I playbook per il recupero degli errori assumono in genere la forma di alberi decisionali codificati nel software di automazione. Una voce semplificata potrebbe affermare SE non viene rilevato alcun prodotto dopo la fase 2, ALLORA aumentare il tempo di reazione del 50% e riprovare. SE ancora non c'è prodotto, ALLORA invocare l'intelligenza artificiale di retrosintesi per una fase 2 alternativa. Un altro: SE la pressione del reattore supera la soglia, ALLORA arresta la pompa e attiva la routine di lavaggio. Se il lavaggio fallisce, allora si interrompe e si avvisa l'operatore.

Nel corso del tempo, questi set di regole possono essere ampliati grazie all'esperienza. Man mano che i sistemi eseguono più cicli, i playbook possono essere aumentati con nuovi imprevisti o addirittura appresi automaticamente tramite l'apprendimento automatico. L'obiettivo a lungo termine è una piattaforma auto-migliorante che affina le proprie strategie di recupero, imparando dai fallimenti come fanno i chimici umani. Nonostante la crescente tendenza verso una maggiore automazione, è importante notare che attualmente non esiste un'integrazione tecnica diretta tra SYNTHIA e qualsiasi piattaforma di sintesi automatizzata; l'esperienza umana rimane essenziale in quanto gli utenti devono rivalutare i piani di retrosintesi e tradurli al computer.

Supervisione umana e passaggio di consegne

Nonostante i progressi dell'automazione, la supervisione umana rimane un'importante rete di sicurezza. In pratica, i guasti ripetuti o le anomalie inattese spesso portano gli operatori a intervenire. I playbook possono includere soglie per l'arresto e l'allerta dell'intervento umano. In prospettiva, tuttavia, i sistemi potrebbero evolversi per risolvere i problemi in modo più indipendente, attingendo ai database della letteratura o ai dati sperimentali passati per proporre soluzioni, proprio come un ricercatore umano che consulta i riferimenti.

Riflessioni conclusive sul recupero degli errori

I playbook per il recupero degli errori sono essenziali per rendere l'automazione a ciclo chiuso resiliente. Anticipando le modalità di errore e incorporando strategie adattive, le piattaforme di sintesi automatizzate possono mantenere gli esperimenti senza intoppi anche quando le condizioni sono diverse. Man mano che questi playbook diventano più ricchi e adattivi, i laboratori a ciclo chiuso si avvicineranno alla piena autonomia, dove le macchine non solo eseguono la chimica, ma anche risolvono i problemi, recuperano e migliorano nel tempo.

Riferimenti

1. Gao W, Raghavan P, Coley CW. Piattaforme autonome per la sintesi organica guidata dai dati. Nat Commun. 2022 Feb 28;13(1):1075. doi: 10.1038/s41467-022-28736-4. PMID: 35228543; PMCID: PMC8885738.