Introduzione

Il software di retrosintesi è un importante catalizzatore nella moderna scoperta di farmaci, in quanto accelera la progettazione di vie sintetiche per molecole nuove. La riduzione dei tempi di realizzazione di percorsi sintetici praticabili può accelerare notevolmente la progressione di un candidato farmaco verso la valutazione clinica. La velocità è quindi fondamentale nella ricerca e nello sviluppo farmaceutico. Negli ultimi cinque anni si è assistito a una notevole impennata nell'adozione di strumenti di pianificazione della sintesi basati sull'intelligenza artificiale, a testimonianza del loro ruolo in espansione nei flussi di lavoro della chimica medicinale. Piattaforme come SYNTHIA® esemplificano come il Software di retrosintesi avanzato stia trasformando le pipeline di sviluppo.

Esplorazione rapida delle Vie sintetiche

 

Progettazione di percorsi ad alta velocità

 

Gli strumenti di retrosintesi assistita da computer possono proporre e valutare centinaia di strategie sintetiche in una frazione del tempo richiesto dalla pianificazione manuale. Sfruttando grandi banche dati curate delle reazioni e algoritmi ad alta velocità, queste piattaforme comprimono in poche ore quello che prima era un brainstorming di settimane. Questo processo di ideazione accelerata consente ai team di progetto di identificare rapidamente i percorsi fattibili e di passare alla sintesi dei composti con un ritardo minimo.

 

Ampiezza delle opzioni

 

A differenza dei chimici umani, il software di retrosintesi non è limitato dalla memoria o da pregiudizi cognitivi. Esplora un'ampia gamma di potenziali disconnessioni, comprese strategie non convenzionali o controintuitive. Di conseguenza, il software spesso scopre percorsi con meno passaggi o rese più elevate che potrebbero essere trascurati durante la pianificazione manuale. L'esplorazione parallela delle opzioni consente una rapida valutazione di più vie sintetiche, facilitando una più rapida progressione dalla progettazione all'esecuzione.

 

Ridurre le prove e gli errori con l'analisi predittiva

 

Meno vicoli ciechi

 

Uno dei principali acceleratori del Software di retrosintesi è la sua capacità di filtrare precocemente i percorsi non fattibili. Strumenti come SYNTHIA® utilizzano regole di reazione codificate e modelli predittivi per valutare la probabilità di successo di ogni trasformazione proposta. Questo triage integrato impedisce ai chimici di perdere tempo con reazioni poco caratterizzate, inefficienti o non sicure in condizioni pratiche.

 

Ottimizzazione virtuale

 

Molte piattaforme consentono la sintesi diretta all'obiettivo, ottimizzando i percorsi in base a vincoli quali la minimizzazione del numero di passaggi, l'evitamento di reagenti specifici o la massimizzazione della resa teorica. Questi vincoli guidano l'algoritmo verso percorsi che soddisfano le esigenze specifiche del progetto. Eseguendo questa ottimizzazione in silico, i chimici possono iterare le possibilità in pochi minuti piuttosto che attraverso prove sperimentali costose e dispendiose in termini di tempo.

 

Integrare progettazione e sintesi

 

Integrazione perfetta della pipeline

 

Il Software di retrosintesi collega la progettazione molecolare con la sintesi di laboratorio, colmando il divario tra ideazione ed esecuzione. Alcune piattaforme si integrano direttamente con gli strumenti di progettazione dei composti, offrendo un feedback in tempo reale sulla sintetizzabilità delle molecole proposte. SYNTHIA® API, ad esempio, offre un'integrazione API per una valutazione senza soluzione di continuità delle librerie virtuali di composti. Questa visibilità precoce sulla fattibilità sintetica assicura che solo i candidati trattabili avanzino, snellendo l'ottimizzazione dei prodotti.

 

Sviluppo simultaneo di più bersagli

 

Nei progetti con più composti attivi o analoghi, gli strumenti di retrosintesi possono gestire la pianificazione parallela per tutti gli obiettivi. Questa capacità di ottimizzare un percorso sintetico per una libreria di composti target è una caratteristica unica di SYNTHIA®, che riduce drasticamente il tempo di ciclo e consente ai team di chimica medicinale di far progredire diversi candidati contemporaneamente. Il risultato è un flusso di lavoro più agile e tempi più brevi dalla scoperta dell'hit all'ottimizzazione dei candidati.

 

Migliorare la creatività e la soluzione dei problemi

 

Aumentare l'innovazione dei chimici

 

Piuttosto che sostituire i chimici, il Software di retrosintesi ne potenzia la capacità creativa. La piattaforma agisce come un partner di brainstorming sintetico, proponendo disconnessioni non convenzionali che i chimici possono perfezionare o adattare. Questo approccio sinergico accelera la risoluzione di sfide sintetiche complesse, producendo spesso soluzioni innovative in una frazione di tempo.

 

Accessibilità della conoscenza

 

Il software di retrosintesi codifica un'ampia conoscenza sintetica, rendendo accessibile a tutti gli utenti la pianificazione di reazioni a livello di esperti. Ad esempio, SYNTHIA® integra decine di migliaia di regole di reazione convalidate, fornendo un accesso immediato a un vasto archivio di strategie sintetiche. Questa democratizzazione delle competenze chimiche riduce il ricorso all'estrazione dalla letteratura o alla consultazione di esperti, accelerando la progettazione di percorsi a tutti i livelli di esperienza.

 

Caso di studio: Accelerazione della sintesi di un'API con la Pianificazione dell'IA

 

In un recenteprogetto di sviluppo di un inibitore dell'elicasi-primasii ricercatori hanno utilizzato SYNTHIA® per ottimizzare la sintesi di un target antivirale complesso. Il software ha fornito più percorsi praticabili, completi di elenchi di reagenti e condizioni di reazione. Questo ha permesso al team di procedere direttamente alla convalida sperimentale con fiducia. Il percorso risultante ha offerto una resa, una selettività e una sostenibilità migliori, ottenute con un minor numero di iterazioni. Questo caso illustra come gli strumenti di pianificazione dell'intelligenza artificiale possano comprimere significativamente la fase di esplorazione dei percorsi e migliorare l'efficienza della sintesi.

 

Riduzione del rischio e miglioramento dei tassi di successo

 

Mitigazione del rischio

 

Valutando numerose opzioni e segnalando i passaggi problematici, il software di retrosintesi aiuta i team a evitare percorsi che pongono problemi di scalabilità o sicurezza. Ad esempio, se un percorso prevede un reagente altamente tossico, lo strumento può suggerire alternative più sicure. Questa previsione predittiva previene le battute d'arresto in fase avanzata e favorisce un processo decisionale più solido nelle prime fasi dello sviluppo.

 

Iterazione più rapida

 

La scoperta di farmaci è intrinsecamente dinamica, con frequenti modifiche strutturali e priorità mutevoli. Le piattaforme di retrosintesi consentono una rapida ripianificazione in risposta a nuovi bersagli o a modifiche dell'elemento principale. Questa capacità consente ai team di adattarsi rapidamente e di mantenere le tempistiche di sintesi allineate con l'evoluzione delle esigenze del progetto.

 

Riflessioni conclusive

 

Il Software di retrosintesi è diventato una risorsa strategica per accelerare la scoperta di farmaci. Consentendo la generazione rapida di percorsi, concentrando gli sforzi sui piani realizzabili e integrandosi perfettamente con la progettazione delle molecole, piattaforme come SYNTHIA® riducono il tempo che intercorre tra l'idea molecolare e la realizzazione in laboratorio. Questa accelerazione si ripercuote a cascata su tutta la pipeline, dalla sintesi allo scale-up, consentendo in ultima analisi una consegna più rapida dei prodotti terapeutici. In un campo in cui ogni giorno è importante, l'adozione della retrosintesi assistita dall'intelligenza artificiale non rappresenta solo un progresso tecnologico, ma un imperativo competitivo per un'innovazione efficiente.

 

Riferimenti

1. MilliporeSigma. Superare le sfide principali nella Scoperta di farmaci. Lab Manager. (2022).https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992
2. Watson, I.A., Wang, J. & Nicolaou, C.A. Implementazione di un algoritmo di analisi retrosintetica. J Cheminform 11, 1 (2019).https://doi.org/10.1186/s13321-018-0323-6
3. Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. et al. Accelerated chemical science with AI, Digital Discovery, 3(1). (2024)https://doi.org/10.1039/D3DD00213F