Introduzione

L'analisi retrosintetica è alla base della progettazione di vie sintetiche, consentendo ai chimici di risalire da molecole complesse a materiali di partenza più semplici e accessibili. Nel corso del tempo sono emerse diverse strategie per perfezionare questo processo, dalle tecniche basate sulla logica di base ai sofisticati metodi guidati dall'intelligenza artificiale. Questo articolo illustra i principali approcci alla retrosintesi ed esplora come strumenti moderni come la piattaforma SYNTHIA^® integrino queste strategie per semplificare la pianificazione della sintesi.

 

Strategia di disconnessione classica

Panoramica

Formalizzato per la prima volta da E.J. Corey, l'approccio della disconnessione è alla base della retrosintesi tradizionale. I chimici utilizzano questa strategia per identificare legami strategici nella molecola target la cui scissione produce precursori più semplici. Queste "disconnessioni" sono guidate da tipi di reazione noti e da interconversioni di gruppi funzionali.

Caratteristiche

Le tattiche chiave includono l'individuazione di gruppi funzionali maturi per la trasformazione, il riconoscimento di motivi simmetrici e la proposta di sintoni idealizzati. Il ragionamento basato sui sintoni traduce i frammenti strutturali in equivalenti sintetici disponibili in commercio. Questo processo si basa sulla logica chimica e sul pensiero creativo.

Importanza

L'approccio classico rimane fondamentale, anche se il software automatizza sempre più la pianificazione retrosintetica. La logica della manipolazione dei gruppi funzionali e della disconnessione strategica del legame continua a guidare le strategie manuali e algoritmiche. SYNTHIA^®, ad esempio, imita questo ragionamento nelle sue applicazioni di regole di reazione, mantenendo un ponte tra la logica tradizionale e gli strumenti digitali.

 

Approcci basati su regole e sistemi esperti

Panoramica

Con l'avvento della computazione, i chimici hanno iniziato a codificare la conoscenza retrosintetica in sistemi esperti. Queste piattaforme basate su regole applicano modelli di reazione curati per decostruire le molecole target, automatizzando la retrosintesi basata su trasformazioni consolidate.

Caratteristiche

La pianificazione della sintesi basata su regole utilizza sistemi che operano in modo deterministico, garantendo trasparenza e riproducibilità. Ogni trasformazione suggerita corrisponde a un tipo di reazione noto. Gli algoritmi di punteggio possono dare la priorità a percorsi con meno passaggi, rese più elevate o maggiore sostenibilità. SYNTHIA^® utilizza un ampio database di regole costruito a partire da migliaia di reazioni definite da esperti.

Significativo

Questo approccio ha portato alla prima ondata di pianificazione della sintesi assistita da computer. Ha accelerato la scoperta di percorsi e ha reso più accessibili trasformazioni oscure ma valide. La natura strutturata dei sistemi basati su regole costituisce una solida base per le piattaforme ibride che fondono le conoscenze degli esperti con le previsioni dell'apprendimento automatico.

 

Approcci basati sull'intelligenza artificiale e sull'apprendimento automatico

Panoramica

I moderni strumenti di retrosintesi sfruttano sempre più l'intelligenza artificiale e l'apprendimento automatico per prevedere le vie sintetiche. Questi modelli analizzano vasti insiemi di reazioni per apprendere le modalità di trasformazione delle molecole, consentendo loro di suggerire strutture di precursori per un composto target.

Caratteristiche

La retrosintesi guidata dall'intelligenza artificiale comprende tipicamente due parti: un modello a passo singolo che suggerisce possibili precursori per una data molecola e un pianificatore a più passi che li concatena in un percorso sintetico completo. Le tecniche comprendono la predizione basata su modelli, i classificatori di reti neurali e l'apprendimento basato su grafi. Strategie di ricerca come A* o Monte Carlo Tree Search navigano nel complesso spazio di sintesi.

Importanza

Questi metodi basati sui dati ampliano il campo di applicazione della retrosintesi, identificando nuovi percorsi al di là delle regole definite dagli esperti. Tuttavia, poiché le previsioni dei modelli devono essere convalidate per verificarne la plausibilità chimica, piattaforme come SYNTHIA^® combinano suggerimenti basati su ML e convalida basata su regole per garantire il realismo sintetico.

 

Strategie lineari e convergenti

Retrosintesi lineare

Una strategia lineare procede passo dopo passo, scomponendo la molecola in una singola sequenza. Pur essendo semplice, può portare a lunghe vie sintetiche in cui le perdite di resa si accumulano ad ogni passo aggiuntivo.

Retrosintesi convergente

La sintesi convergente prevede la preparazione di più frammenti separatamente e il loro assemblaggio in una fase successiva della sequenza. Questo riduce il percorso lineare più lungo e spesso migliora la resa complessiva. Dal punto di vista della retrosintesi, richiede l'identificazione di intermedi chiave e di disconnessioni di ramificazione.

Impatto e tendenze

I dati della sintesi farmaceutica mostrano che le strategie convergenti dominano la pratica moderna. Gli strumenti di pianificazione ora supportano l'individuazione di intermedi condivisi e l'ottimizzazione multi-target. SYNTHIA^® incorpora queste caratteristiche, consentendo ai chimici di sfruttare le opportunità convergenti a livello computazionale.

 

Retrosintesi con strategie verdi e biocatalitiche

Panoramica

La sintesi sostenibile è sempre più importante. La pianificazione della retrosintesi include ora considerazioni ambientali e di sicurezza, integrando principi di chimica verde e alternative biocatalitiche, ove possibile.

Caratteristiche

La retrosintesi verde dà la priorità a percorsi con meno passaggi, scarti ridotti e reagenti più sicuri. La biocatalisi, in cui gli enzimi sostituiscono i metodi chimici più duri, sta guadagnando terreno. Le piattaforme avanzate annotano le reazioni con parametri di sostenibilità o segnalano le opzioni biocatalitiche. Anche la progettazione di percorsi per l'economia dell'atomo e per evitare i gruppi protettori è un punto di forza degli strumenti CASP.

Significato

Questo cambiamento allinea la pianificazione della sintesi con la gestione ambientale. L'enfasi di SYNTHIA^®di SYNTHIA® sugli API green-by-design si riflette nella capacità di SYNTHIA^®di far emergere opzioni più ecologiche, consentendo ai chimici di ottimizzare non solo la fattibilità, ma anche la sostenibilità.

 

Sinergia tra uomo e intelligenza nella pianificazione retro-sintetica

Panoramica

La pianificazione retrosintetica più efficace oggi emerge dalla collaborazione tra uomo e IA. Questa meta-strategia sfrutta i punti di forza unici di ciascuno: l'intuizione umana e la comprensione del contesto e la ricerca e l'elaborazione dei dati esaustive dell'IA.

Caratteristiche

I chimici guidano e perfezionano i percorsi generati dai software, combinando l'ampiezza degli algoritmi con la profondità dell'esperienza. Piattaforme come SYNTHIA^® consentono agli utenti di inserire vincoli, rifiutare passaggi indesiderati e richiedere percorsi alternativi, favorendo la co-progettazione iterativa.

Significativo

Questa sinergia massimizza la creatività, l'efficienza e la praticità. Consente ai chimici di risolvere problemi complessi più velocemente e con maggiore sicurezza, assicurando che la retrosintesi rimanga sia una scienza che un'arte.

 

Conclusione

L'analisi retrosintetica è passata da esercizi manuali con carta e matita a workflow dinamici arricchiti dall'intelligenza artificiale. Ogni strategia, come la disconnessione classica, i sistemi esperti, l'apprendimento automatico, la pianificazione convergente e la sintesi verde, offre un valore aggiunto alla moderna progettazione dei percorsi. Insieme, formano un kit di strumenti completo per affrontare le sfide della sintesi. SYNTHIA^® esemplifica questa integrazione, offrendo ai chimici una piattaforma intelligente, reattiva e sostenibile per l'esplorazione retrosintetica. Abbracciando l'intero spettro di strategie, i ricercatori possono pianificare con maggiore velocità, precisione e consapevolezza ambientale, spingendo la chimica sintetica verso la sua prossima era.

 

Riferimenti

1. MilliporeSigma. Superare le sfide principali nella Scoperta di farmaci. Lab Manager. (2022). https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992
2. Watson, I.A., Wang, J. & Nicolaou, C.A. Implementazione di un algoritmo di analisi retrosintetica. J Cheminform 11, 1 (2019). https://doi.org/10.1186/s13321-018-0323-6
3. Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. et al. Accelerated chemical science with AI, Digital Discovery, 3(1). (2024) https://doi.org/10.1039/D3DD00213F