Automazioni sintetiche: Una rivoluzione dall'età della pietra all'era moderna

Adattato da
Fang, G., Lin, D.-Z. e Liao, K. (2023), Synthetic Automations: Una rivoluzione dall'età della pietra all'era moderna. Chin. J. Chem., 41: 1075-1079. https://doi.org/10.1002/cjoc.202200713
Pubblicato per gentile concessione di Wiley.

La sintesi organica tradizionale ha compiuto notevoli progressi, ma le operazioni manuali, la riproducibilità inconsistente e l'efficienza inadeguata ne ostacolano l'evoluzione verso l'automazione intelligente. La chimica di sintesi sta iniziando ad adottare software di Intelligenza artificiale (IA) per sostituire processi ad alta intensità di lavoro come la ricerca per lo sviluppo di potenziali vie sintetiche, l'identificazione di reagenti con scelte classificate di piani di sintesi organica putativa e la sintesi automatizzata. In questa sede, Liao e colleghi evidenziano alcune delle scoperte rappresentative della sintesi automatizzata e presentano le sfide attuali e le direzioni future del settore.

Background

La rivoluzione industriale del XVIII e XIX secolo è stata testimone della potenza della produzione automatizzata. La sintesi organica è dipesa da manodopera altamente qualificata (chimici) per creare ed eseguire il processo di assemblaggio molecolare. Negli anni '60, Merrifield ha presentato il primo sistema automatizzato di chimica organica: la sintesi di peptidi in fase solida, attaccando il C-terminus a una resina e mascherando l'N-terminus con un gruppo protettivo. L'impianto di automazione pompa i reagenti e i solventi necessari, li mescola con la resina e li rimuove nell'ordine corretto per ottenere la deprotezione, l'acilazione, la separazione e la purificazione.

Nella maggior parte dei casi, la sintesi organica rimane un processo che richiede molto tempo e lavoro e che fornisce risultati variabili a causa delle differenze di tecniche in laboratori e strutture diverse. In questo Emerging Topic, Fang e colleghi evidenziano alcune recenti scoperte, come la ricerca guidata dall'IA, la pianificazione della sintesi assistita dall'IA e l'automazione robotica integrata dall'IA del processo di sintesi vero e proprio. Vengono inoltre presentate le sfide legate alla progettazione e all'implementazione delle vie sintetiche automatizzate.

Le scoperte

Molti farmaci sono piccole molecole con strutture chimiche diverse e richiedono quindi procedure personalizzate che richiedono denaro e manodopera altamente qualificata. Burke ha sviluppato una strategia iterativa di assemblaggio di catalizzatori al carbonio 2D e cobalto 3D (C-Csp2, C-Csp3) e ha automatizzato il processo per sintetizzare 14 diverse classi di piccole molecole. L'uso dell'acido tetrametil-N-metiliminodiacetico (TIDA) ha supportato la formazione del legame C-Csp3. Questa macchina di sintesi, abbinata a più di 5000 building blocks commerciali, potrebbe supportare la sintesi di numerose piccole molecole.

Le piattaforme sintetiche a flusso possono fornire un controllo preciso delle temperature di reazione, dei tempi di reazione e della composizione e possono svolgere un ruolo importante nella sintesi automatizzata. Ad esempio, il dispositivo a flusso rapido Tiny Tides, inventato da Li e Pentelute et al., è in grado di produrre con efficienza acidi nucleici peptidici coniugati a penetrazione cellulare [1]. Mo et al. hanno accelerato la scoperta di nuovi processi elettroorganici con una sperimentazione High-Throughput sulla loro piattaforma microfluidica automatizzata per lo screening e l'analisi di gocce singole nel 2020 [2]. Nel 2022, Wang et al. hanno progettato una piattaforma di analisi degli elettrocatalizzatori: Ha eseguito 942 test efficaci su 109 catalizzatori bimetallici a base di rame in 55 ore [3].

Gilmore e collaboratori hanno sviluppato un Sintetizzatore automatico multistep in grado di fornire in modo stabile e riproducibile processi sintetici sia lineari che convergenti, disponendo più moduli a flusso continuo attorno a un nucleo centrale [4]. Il passaggio da un modulo all'altro non richiedeva una configurazione manuale. Lo strumento comprendeva anche il monitoraggio in linea con la risonanza magnetica nucleare (NMR) e la spettroscopia infrarossa (IR): il monitoraggio facilitava l'analisi post-reazione e il feedback. Hanno dimostrato la flessibilità della configurazione a flusso radiale sintetizzando una libreria di derivati del farmaco antiepilettico rufinamide.

Il gruppo di Mo ha descritto una piattaforma automatizzata che ha raccolto stime di polarità dalla cromatografia su strato sottile (TLC) in linea nel 2022 [5]. La piattaforma AI addestrata poteva stimare la probabilità di separazione di più composti e aiutare a proporre le condizioni di purificazione.

Per ridurre al minimo la necessità di input da parte di chimici umani, il gruppo di Cronin (2019) ha sviluppato il Chemputer, che fornisce istruzioni metodologiche nelle singole fasi e integra l'automazione della piattaforma con tecniche su scala di laboratorio utilizzando un algoritmo di elaborazione del linguaggio naturale (NLP) [6]. Il sistema Chemputer è in grado di estrarre le procedure di sintesi dalle pubblicazioni, trasformare il piano di sintesi in linguaggio di descrizione chimica utilizzato per le procedure, convertire le istruzioni in comandi per la manipolazione della piattaforma automatizzata e dirigere la sintesi chimica. Senza l'intervento umano, il Chemputer ha assemblato tre prodotti farmaceutici di alta qualità con rese e purezza superiori a quelle ottenute durante le procedure di sintesi e purificazione manuali Una pietra miliare nell'automazione della Sintesi chimica organica è stata realizzata da Coley et al. [7]. Il loro programma di sintesi chimica assistita dal computer prevedeva una pianificazione della sintesi basata su milioni di reazioni chimiche pubblicate e simulazioni in silico per massimizzare il successo. Il programma di sintesi AI ha diretto una piattaforma modulare a flusso continuo che ha eseguito la sintesi riconfigurando automaticamente il braccio robotico. La sua potenza è stata dimostrata pianificando e sintetizzando 15 composti, tra cui diversi inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e farmaci FANS.

Grzybowski e Burke et al. hanno descritto un sistema di apprendimento automatico iterativo per esplorare le condizioni generali di reazione nel protocollo di sintesi automatizzato proposto [8]. Un semplice flusso di lavoro a ciclo chiuso ha sfruttato la matrice guidata dai dati appresi dalla macchina per dare priorità e selezionare le reazioni successive da testare e ha utilizzato la sperimentazione robotica per aumentare la precisione, la produttività e la riproducibilità. Il Workflow, attraverso la sperimentazione e l'apprendimento automatico, ha identificato le condizioni di reazione per la reazione di accoppiamento etero(arilico Suzuki-Miyaura, confermando la sua utilità per le difficoltà di ottimizzazione chimica multidimensionale.

Il gruppo di Cooper ha descritto il primo robot mobile integrato con l'intelligenza artificiale che ha eseguito autonomamente 688 reazioni nell'arco di otto giorni per testare sperimentalmente dieci variabili [9]. Tuttavia, il robot non aveva la capacità software di acquisire le conoscenze chimiche esistenti, né l'apprendimento automatico per generare nuove ipotesi scientifiche.

Il gruppo di Jiang (2022) ha descritto una piattaforma di intelligenza artificiale, chiamata AI-Chemist, in grado di eseguire le fasi essenziali per proporre e classificare la pianificazione della sintesi, l'esecuzione delle fasi di sintesi, il monitoraggio e la raccolta dei dati del processo di sintesi attraverso reazioni e fasi multiple e l'apprendimento automatico (Fig. 1) [10].

Sfida e prospettive

Sono stati compiuti molti progressi nelle piattaforme automatiche e autonome guidate dall'intelligenza artificiale per la sintesi organica. Tuttavia, l'adozione su larga scala potrebbe essere accelerata affrontando le seguenti sfide.

Integrazione perfetta della piattaforma sintetica automatizzata che contiene moduli per lo stoccaggio dei reagenti, modulo di preparazione delle reazioni, numerosi moduli di reattori, strumenti analitici integrati per il monitoraggio delle reazioni, sistema di purificazione, sistema di gestione dei composti, unità di monitoraggio e console. A causa delle limitazioni di spazio nella maggior parte dei laboratori, le dimensioni degli strumenti e della piattaforma non dovrebbero essere più grandi di una cappa aspirante. L'algoritmo (o gli algoritmi) per la pianificazione computerizzata o guidata dall'IA della sintesi deve essere integrato con la piattaforma di Sintesi chimica assistita dal computer (CASP) e con l'apparecchiatura di monitoraggio senza soluzione di continuità.

La piattaforma fisica e il software devono essere facilmente personalizzabili e riconfigurabili per usi futuri.

L'unità completa deve avere un prezzo ragionevole (basso), poiché molti laboratori assumono chimici veri e propri piuttosto che unità di automazione a costi simili.

La piattaforma di automazione e il software devono essere di facile utilizzo: semplici da configurare e ottimizzare per la pianificazione/classificazione delle sintesi e per la selezione ed esecuzione del processo di sintesi. L'utilizzo di un linguaggio di programmazione chimica universale per l'immissione e il recupero dei dati da parte dei chimici contribuirà a massimizzare i vantaggi per i chimici umani.

Con l'espansione dell'uso dell'automazione della Sintesi chimica organica, i chimici organici saranno sollevati dalla sperimentazione ripetitiva spesso utilizzata durante l'ottimizzazione. I chimici organici potranno concentrarsi maggiormente sulla risposta alle domande: "Cosa dobbiamo sintetizzare? Perché?" piuttosto che sulla meccanica della sintesi vera e propria.

Sintesi

Diversi gruppi stanno portando avanti la sintesi chimica organica guidata dall'intelligenza artificiale, accoppiando l'apprendimento automatico per proporre e testare sperimentalmente nuove e promettenti vie sintetiche in modo automatico, con una necessità variabile di input umano. La sintesi automatizzata può migliorare i rendimenti in modo affidabile e liberare i chimici dalle attività manuali di routine, in modo che possano concentrarsi sulle attività creative.